第26届欧洲血液年会（EHA）将于年6月9日至17日以虚拟会议的形式举行，作为全球极富盛名的学术会议，每年都吸引众多专业人士参会，共同探讨血液领域创新理念和最新的临床研究成果。
百济神州专注于在世界范围内开发创新药物，在年EHA会议上亦公布了血液肿瘤领域多项临床试验结果。为此CCMTV临床频道·血液科有幸邀请到医院吴德沛教授介绍百济神州自主研发的新型BCL-2抑制剂BGB-在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的初步安全性数据。
研究背景BCL-2是凋亡通路的关键蛋白调节因子，在许多恶性血液肿瘤中异常表达。在细胞内，促凋亡的BH3-only蛋白和抑制凋亡的BCL-2蛋白之间存在活性平衡，而肿瘤细胞中BCL-2的表达上调使得这个平衡被打破，从而导致肿瘤细胞无法进入凋亡过程2。BH3拟态药物可模拟BH3-only蛋白与BCL-2结合，阻断肿瘤抗凋亡防御机制，从而达到诱导细胞凋亡的作用3。目前，FDA已批准BCL-2抑制剂维奈克拉用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病（AML）。
BGB-是一种强效、高选择性BCL2抑制剂，体外试验显示其对BCL-2的抑制作用是维奈克拉的10倍，且对BCL2-GV突变蛋白的抑制作用超出维奈克拉50倍，在多种异种移植动物模型中展示出优于维奈克拉的抗肿瘤活性4。BGB-在啮齿动物和狗体内具有良好的药代动力学特性，血浆清除率低，毒理学研究显示了良好的安全性。
研究目的BGB--是一项正在进行的I/IB期临床研究(NCT)，旨在确定BGB-在R/RB细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量。
研究方法该研究包含剂量递增队列和剂量扩展队列。在剂量递增队列，复发难治的B细胞恶性肿瘤患者被纳入5个口服BGB-剂量队列(40、80、、或mg，每日一次)之一。所有患者均接受每周一次或每天一次递增至预期目标剂量，非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者（Cohort1A）在达到每日预期剂量（第3天及以上，%）前接受为期2天剂量递增(第1天，25%的预期剂量；第2天，50%)，CLL/SLL患者（Cohort1B）接受每周一次的递增治疗(从每天1mg开始，每周加倍剂量，直到达到目标剂量)（图1）。不良事件(AEs)报告遵循通用不良事件评价标准V5.0版。采用贝叶斯逻辑回归模型评估不同剂量下剂量限制毒性比率(DLT;在拟定日剂量下剂量增加至第21天期间进行评估)并确定MTD。
图1NHL患者和CLL患者的剂量递增模式
研究结果安全性分析：
截至年3月24日，有9例的R/RNHL患者接受了BGB-治疗，包括：5例DLBCL,1例FL,1例MZL，2例CLL。非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者（Cohort1A）在40mg(n=3)和80mg(n=4)剂量组没有出现剂量限制毒性，mg剂量组目前尚在分析中。表1汇总了治疗相关不良事件（TEAE），最常见的TEAE(图2)是恶心(55.6%)、便秘(33.3%)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高(33.3%)。只有1例实验室肿瘤溶解综合症（TLS）在TLS高风险的患者中被发现。
表1治疗相关不良事件汇总
图2至少在2例患者中发生TEAE
有效性分析：
在NHL队列，没有患者获得缓解，2例患者(均80mgDLBCL)淋巴结缩小并继续治疗，5例患者疾病进展。在CLL队列，1例患者首次评估时获得部分缓解，且两例患者在剂量递增期间绝对淋巴细胞计数显著降低（图3）
图3治疗时间和最佳反应
目前，以维奈克拉为代表的BCL2抑制剂已在多种血液肿瘤中得到广泛应用。然而，维奈克拉会导致轻度胃肠道毒性、中性粒细胞减少，且持续使用后在BH3结合域出现特异性BCL-2突变（如GV）而导致耐药，这些使得当下的BCL-2抑制剂仍有优化空间5-6。
BGB-是一类经过结构改造的、对BCL-2蛋白有更高活性和选择性的BCL-2抑制剂，使其有潜力抵抗GV突变导致的耐药及带来更优安全性。这项针对BGB-的早期I期研究结果表明，BGB-在剂量递增水平的R/RNHL患者中可耐受。初步活性将随着入组人数的增加和随访进行评估。针对R/RCLL、MCL和华氏巨球蛋白血症患者的评估正在进行中，未来还将进行更多联合治疗方案的探索，如BGB-和BTK抑制剂泽布替尼的联合使用，以期为血液肿瘤患者提供更多治疗选择。
1、ChanY.et.al.EHAAbstractEP
2、CellDeathDiffer.Jan;25(1):56-64.
3、NatRevDrugDiscov.Dec;7(12):-0
4、HuN,etal.AACR.Abstract.
5、DavidsMS,etal.ClinCancerRes.;24(18):?.
6、BlomberyP,etal.CancerDiscov.;9(3):?
往期回顾：蔡真教授：卡非佐米新一代蛋白酶体抑制剂可改善高危骨髓瘤预后钟玉萍教授：真实世界研究进一步验证卡非佐米在RRMM中安全、有效朱军教授：替雷利珠治疗R/RcHL有效性和安全性2期研究——长期随访结果公布陈文明教授：深入解读FORTE研究:KRd/KCd诱导方案联合自体干细胞移植治疗新诊断多发性骨髓瘤邱录贵教授：泽布替尼对比伊布替尼全球3期临床研究（ALPINE研究）中期分析结果解读宋玉琴教授：泽布替尼单药用于R/RMCL患者的35个月长期随访研究结果公布纪春岩教授：化疗序贯贝林妥欧单抗一线治疗新诊断成人Ph-B-ALL的初步结果徐卫教授：泽布替尼单药治疗R/RCLL/SLL的34个月随访结果黄慧强教授：泽布替尼治疗伊布替尼/阿卡替尼不耐受B细胞淋巴瘤耐受性好
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