医院检验科李洪文
边缘区B细胞淋巴瘤根据不同的临床表现和病理特征分为三种亚型：粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT)，也叫结外边缘区淋巴瘤；结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤（SMZL)[1]。SMZL是脾脏小体积B淋巴细胞取代白髓生发中心而增殖，体积较大淋巴细胞在脾边缘区增殖，共同导致套区和边缘区结构消失，大小两类细胞同时浸润红髓为特征。SMZL约占全部淋巴瘤的1-2%，诊断时中位年龄是68岁，外周血显示有或没有绒毛细胞的淋巴细胞增多症，当绒毛细胞比例占淋巴细胞的20%以上，常称为伴有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（SLVL)。SMZL常表现为脾大、贫血和血小板减少，部分肝肿大、淋巴结肿大不常见，可伴有自身免疫性疾病，丙型肝炎病毒（HCV)感染与部分脾边缘区淋巴瘤的发病相关。SMZL通常有良好的预后，5年生存率在65%到78%之间，10%到15%可转化为大B细胞淋巴瘤。
形态学特点
肿瘤细胞核呈圆形或椭圆形，染色质浓缩、嗜碱性胞浆，为中小型成熟B细胞，并且大多数病例存在典型的不等长的绒毛，即所谓的绒毛细胞[2]。卢兴国对SMZL绒毛细胞的形态描述：胞质少量至中等量，单侧为主的绒毛，绒毛短小居多，也可见对称性双侧绒毛；崔雯的描述：绒毛短小、多集中一侧，核常偏位[3]；茹永新的描述：细胞大致分两类：一类体积较小，核圆、异染色质明显、胞浆少、表面有短小突起的绒毛，一类体积较大，异染色质少，胞浆丰富，少数呈浆细胞样[4]。
免疫表型特点
CD19，CD20，CD22，CD79a，CD79b，BCL-2，FMC-7和SIgM呈阳性，CD5，CD10，CD43，BCL-6，细胞周期蛋白D1（cyclinD1)、annexinA1，CD，CD为阴性。CD23，IgD表达是可变的。也有报道CD5在10-25％的病例可呈弱阳性。CD11c和CD25有时是阳性，但CD和CD几乎总是阴性。
图1SMZL的病理组织学。（A）结节性淋巴性增生在白髓中形成双相性表现，中心的深染区域和周围的浅染区域），还可见肿瘤细胞浸润大的血管壁（箭头）（HE，×20）和延伸至（B）红髓并呈片状分布（CD79a；×）的瘤细胞。（C）形态学图片显示中等大小，单一的淋巴样细胞（只有零星分散的大细胞）（HE，X）和（D）不同程度的浆细胞分化（Giemsa×）。（E）抗CD23免疫标记显示CD23+的边缘区细胞以及滤泡细胞聚集的残留的树突样网状组织；（F）Mib/Ki-67染色形成一个靶型的结构（G）BM活检显示小到中等大小淋巴样细胞（Giemsa染色；X）和（H）CD20阳性细胞呈结节性、窦状隙分布。
发病分子机制
图2SMZL主要的分子改变[5]
在SMZL中核转录因子NF-κB信号基因、NOTCH2和其它NOTCH路径基因、KLF2的突变导致各种抗凋亡和增殖基因的表达，从而导致肿瘤的发生。大约30%的SMZL有7q的缺失。
SMZL的诊断
脾脏明显肿大，伴或不伴有肝脏或淋巴结肿大；外周血出现数量不等的不典型淋巴细胞，有不规则的短绒毛突起，多局限于细胞一极；细胞化学ACP阳性、TRAP阴性或弱阳性；免疫表型为成熟B淋巴细胞；脾脏浸润以白髓为主[6]；骨髓活检可见生长方式常沿骨髓中血窦分布[7]。
鉴别诊断
需要联合分析临床，形态学，免疫表型和遗传数据，以及免疫组织化学与其它类型B细胞淋巴增殖性疾病鉴别。
CLL/SLL细胞周围一般没有绒毛样突起，并且细胞同时表达CD5和CD23；HCL细胞大多数具有较长绒毛样突起，同时细胞表达CD和CD，且免疫组织化学提示存在AnnexinA1的表达和BRAFVE突变；FL多存在小裂细胞，CD10阳性，并且多数具有涉及BCL2基因异常的t（14；18）；在少数情况下，SMZL可以CD5+，但形态学、细胞周期蛋白D1和SOX11阴性以及缺乏t（11；14）可与MCL相区别。对于出现血清副蛋白血症（常为IgM型）的SMZL，可根据WM常包括的诊断要点：①血清存在单克隆IgM型免疫球蛋白；②骨髓内可以见到典型的淋巴样浆细胞；③存在相关的临床症状如高粘滞血症；④90%以上的WM患者都存在MYD88LP突变[8]；进行鉴别。
SMZL的（处置）治疗
图3SMZL的治疗（根据不同的临床症状及是否有HCV感染而不同）
对于无症状的患者（无血细胞的减少、无脾脏肿大）可观察，当出现症状后考虑应用利妥昔单抗、脾切除、化学疗法；对于HCV感染相关的SMZL，可用α-干扰素、利巴韦林等抗病毒药物治疗。
SMZL相关案例
病例1女，85岁，脾边缘区淋巴瘤伴获得性血管性血友病综合征。
图4脾边缘淋巴瘤（SMZL）的脾出血。（A）腹部CT扫描。（B）脾组织学(HE染色,×，插入图×1,)。（C）淋巴结组织学（HE染色，×20，插入图×）。（D）互补决定区-3（CDR-3）的PCR扩增。脾（Sp）和淋巴结（LN）泳道显示相同大小的单克隆带。
注：VH26，正向引物。VLJH，第二次PCR的反向引物。JH，第一次PCR的反向引物。M，大小标记。Neg，阴性对照。Pos，阳性对照。
图5A胃镜检查图像。粘膜活检显示淋巴瘤侵袭。B骨髓涂片。黑色箭头显示淋巴瘤细胞。(Wright-Giemsa染色,×1,)。C结肠镜检查图像。D肺的造影增强CT扫描。显示左下肺的胸腔积液和肺不张。E腹部的对比度增强CT扫描，箭头示肿大的淋巴结[9]。
病例2女，66岁，伴发热和巨大脾肿大的SMZL[10]。
图6A外周血涂片绒毛淋巴细胞（吉姆萨染色，40×）；插图显示极性绒毛的非典型淋巴细胞（吉姆萨染色，×）；B骨髓活检显示结节和间质浸润的组织模式；C不同形态的非典型淋巴样细胞（中心细胞样和单核细胞样）
图7a）免疫染色显示CD20阳性细胞结节样和间质样浸润（IHC，20X）；b）显示CD20阳性细胞的免疫染色，箭头显示窦内性浸润模式（IHC，40X）；c）显示κ轻链限制性表达（IHC，40X）的免疫染色。
[1]威廉姆斯血液学，第8版（中译本）
[2]TayseSilvadosSantos，RenatoSampaioTavares，DanielleLe?oCordeirodeFarias，Splenicmarginalzonelymphoma:aliteraturereviewofdiagnosticandtherapeuticchallengesRevistaBrasileiradeHematologiaeHemoterapia.Apr-Jun;39(2)-.
[3]丛玉隆，李顺义，卢兴国主编，疑难病细胞学诊断.北京：人民卫生出版社，.
[4]茹永新，血液病细胞病理诊断图谱.郑州大学出版社，.
[5]LucaArcaini，DavideRossi，MarcoPaulli，etal.Splenicmarginalzonelymphoma:fromgeneticstomanagement，
