----世界首创注射医用胶水快速肝养大技术治疗肝癌篇
一、孙先生得了最恶的晚期肝癌，四处就医治疗希望渺茫。
年国庆刚过，来自温州的67岁的孙先生一家心急如焚找到浙医院下沙院区洪德飞教授。孙先生儿子拿了一大堆CT、核磁共振、PET-CT和病历资料，孙先生爱人哭哭啼啼说“医院肝胆胰外科专家了，我儿子也在网上查了资料，都说我老公得的肝癌少见，恶性程度很高，而且已经晚期了，治疗基本没有希望了。我们到处打听了，洪教授是这方面的最好专家了，可以不开刀把肝脏很快养大然后切除肿瘤，希望洪教授救救我老公”。洪教授医院检查的病例资料，首先考虑局部晚期的胆管细胞性肝癌，因为右肝内有好几个转移灶。这是一种少见的特殊类型的肝癌，虽然比例只占肝癌的10%左右，但是治疗效果非常差，比我们平常说的肝癌（肝细胞性肝癌，常见病因是乙型肝炎等）恶性程度高很多，就连肝移植一般都不推荐，因为即使换肝了，术后很快会转移复发。手术切除是目前最有效的治疗方法。但孙先生左肝特别小，而且要命的是其中一个转移灶紧贴一根关键的血管（肝中静脉）（图1）。要直接切干净孙先生的肝癌，需要切除右肝75%左右的肝脏（图1）；即使切除干净，由于这类肝癌恶性程度特高，术后可能很快就复发或转移。因为孙先生右肝内至少有三个明显的转移肿瘤，转移都是通过血管转移过去的，很有可能还有癌细胞潜伏在血管内和看起来好的肝脏内，如果这些潜伏的癌细胞不在手术前消灭了，术后很快就会长大转移，导致病人很快死亡。
洪德飞教授耐心地分析孙先生的病情给孙先生一家人，并安慰说：您们找我们外科医师为病人开刀，目的不是为了切除病人的肿瘤，而是让病人更好地延长生命。以前的经验告诉我们，即使切除了病人的体内肿瘤，不一定比不切除更能延长生命，因为有些肿瘤恶性程度太高了，就像孙先生的肝癌一样，切除了可能很快复发转移。要想满意地治好孙先生的肝癌，首先要改造转化孙先生肝癌的品质，也就是通过化疗等吃药打针让孙先生的肿瘤缩小，同时消灭潜伏在孙先生血管内、淋巴管内或肝肺等容易复发转移的器官内的癌细胞；然后，用我们发明的注射胶水的办法让孙先生左边的肝脏快速养大，创造条件把孙先生的肝癌切除干净。
图1:孙先生有多发肝癌，其中一个紧贴肝中静脉
一听到要化疗，孙先生一家人有些担心了。因为孙先生平时体质不是很好，有脂肪肝，还有22年的冠心病、糖尿病、支气管扩张症。洪教授说：我们会根据孙先生的体力和病情发展随时调整药物治疗方案的。于是孙医院下沙院区。
二、药物治疗后肝癌大的缩小，小的消失；注射胶水后左半肝明显增大。
双转化后腹腔镜切除右半肝根治肝癌，随访6个月孙先生健康快乐
孙先生住院后经过CT引导经皮穿刺肝肿瘤组织活检，病理结果符合洪教授判断，孙先生得了胆管细胞性肝癌。按洪教授给孙先生制定的治疗策略，化疗+靶向+免疫治疗二周期后复查核磁共振评估病情。结果惊奇的发现，孙先生大的肝癌明显缩小了，小的肝癌消失了，更令洪教授高兴的是紧贴肝中静脉的转移病灶消失了（图2）。药物治疗效果好，也意味着潜在孙先生血管内、淋巴管内等处的癌细胞被消灭。也就是说，只要切除了孙先生的右半肝，就可以非常彻底的切除干净孙先生的肝癌，应该会取得满意的治疗效果。要切除右半肝，剩下的左半肝必须达到40%。洪教授团队为孙先生做了CT三维重建精准计算孙先生左半肝体积只有31.5%（图3），洪教授非常自信地安排孙先生实施肝右门静脉末梢栓塞肝快速养大术（TBPVE）。介入科吴瑕主任团队凭借丰富的经验，在CT引导下，局部穿刺置管快速找到肝右门静脉，顺势推注了2支医用胶水碘油（图4）。为了进一步控制肿瘤生长，同时做了插管化疗。
TBPVE后二周，孙先生再次CT三维重建精准测量左半肝已按预期明显长大，占比达到了43.1%（图5，6）。
在精心术前准备下，洪德飞教授团队为孙先生做了微创腹腔镜右半肝切除，术后10天顺利出院。术后病理证实：切下来的肿瘤组织大部分都被药物杀死了（图7）。
术后孙先生继续靶向和免疫治疗。术后6个月复查，孙先生体内查不到有肝癌细胞的任何迹象，左半肝继续增大（图8）。
图2：孙先生药物转化治疗后肝癌缩小，小的肝癌消失
图3：三维重建精准计算孙先生左半肝体积占比31.5%
图4：经皮穿刺肝右侧末梢门静脉栓塞术（TBPVE）
图5：TBPVE后二周三维重建计算孙先生左半肝体积明显长大，占比达43.5%。
图6：孙先生TBPVE后左半肝快速长大
图7：肝癌病理图片（大量坏死组织，部分仍有活性）
图8：术后6月复查CT，左肝继续增大。
三、洪德飞教授简历
浙江大学医院普外科主任医师、博士研究生导师、上海吴孟超肿瘤医学中心胰腺首席专家，美国外科学院FACS。杭州医学院客座教授。担任中华医学会、医院学会、中国抗癌协会、国际肝胆胰协会等32个学术职务。编著、主编、参编肝胆胰外科专著12部,发表学术论文余篇。作为参与者获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖各一项。
从事肝胆胰脾外科临床和基础研究20余年。创新性提出胰肠吻合“瘘管愈合”学说，创建了被同行誉为“革命性的洪氏胰肠吻合术理论和技术体系”。个人完成胰十二指肠切除术超过例，居世界前列。对胰腺癌治疗领先开展2±3治疗新模式，以提高胰腺癌远期生存率。在恩师彭淑牖教授带领下，国际首创TBPVE和PALPP（非手术）介入促使肝快速增生长大技术以替代肝移植和ALPPS，并提出以肿瘤降期或转化为先，肝增生为辅的新策略治疗余肝不足的中晚期肝癌和胆管癌，以提高疗效。受邀会诊肝胆胰外科复杂手术遍及29个省市医院。曾受邀访问美国约翰·霍普金斯、医院等国际顶级医疗机构。
周一上午特需门诊浙医院下沙院区5楼
周三早上特需门诊浙医院庆春院区3号楼8楼
洪德飞教授编著的专著由国家权威出版社---分别于年12月和年4月。人民卫生出版社出版。
洪德飞教授编著的专著《胰十二指肠切除术》第2版将于年人民卫生出版社出版。
和中华医学会外科学分会胆道学组组长全志伟教授共同主编的《胆囊癌》和《胆管癌》将于年人民卫生出版社出版
和刘颖斌教授共同主编的《胰腺癌外科手术图谱》年由国际著名Springer出版社出版。
全志伟主编。洪德飞、陈亚进副主编编著的科普读物《漫话胆道结石与胆道肿瘤》年由人民卫生出版社出版。
医院院长、中国科学院吴孟超院士授予洪德飞教授为上海吴孟超肿瘤医学中心胰腺首席专家。
洪德飞教授访问胰腺癌治疗国际排名第一的美国约翰?医院，和国际顶级胰腺外科专家Cameron教授交流探讨“胰十二指肠切除术”和胰腺癌治疗的热点和难点问题。
洪德飞教授和他的恩师彭淑牖教授、国际著名肝胆外科教授BISMUTH教授（法国）一起实施肝癌切除术。
四、肝内胆管细胞性肝癌与促使余肝快速长大的二步肝切除术
—洪教授查房记（第十集）
原发性肝内胆管癌（primaryintrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二级及以上肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占肝脏原发恶性肿瘤的10%-20%，是继肝细胞癌之后的第二种常见的肝脏恶性肿瘤，其在病因、发病机制、临床表现和治疗上均与肝细胞癌不同。恶性程度显著高于肝细胞性肝癌，预后很差。多项研究表明，ICC危险因素如胆总管囊肿、慢性胆管炎、炎症性肠病、原发性硬化性胆管炎、胆道寄生虫感染、药物毒物的使用、遗传因素以外，胆汁性肝硬化、胆石病、酒精性肝病、糖尿病、甲亢、慢性胰腺炎、肥胖、HCV/HBV感染以及吸烟等都与ICC的发病相关。
目前手术切除是ICC首选有效的治疗方法，由于受到肿瘤浸润肝实质和淋巴结转移，肝储备功能的减少等因素的影响，只有少数患者有手术切除的机会，张东等报告例肝内胆管癌根治性切除术后患者的中位总生存时间为21.17个月，中位无复发生存时间为8.97个月，患者1、3、5年生存率分别为76.6%、33,2%、26.1%。周宁新等研究例肝内胆管癌患者中，出现肿瘤复发和转移者占87.2%，患者1、3、5年的无瘤生存率分别为61.6%、27.2%、12.8%。由此可见，ICC的预后仍很差，主要的预后不良因素有血管侵犯、肝门周围淋巴结转移、肝内卫星灶、切缘阳性、CA升高等。
由于肝移植治疗效果差。美国肝病学会（AASLD）制定的年版指南将肝内胆管癌作为肝移植的禁忌证，此外，欧洲肝病学会（EASL）制定的年版指南亦不推荐胆管癌或混合型肝癌行肝移植治疗。
靶向及免疫治疗：单中心的II期研究显示贝伐单抗bevacizumab联合吉西他滨以及奥沙利铂获得了不错的结果(中位生存期为12.7个月；40％有效率)或西妥昔单抗(中位生存期为15.2个月；63%有效率)。近期，针对FGFR2融合/重排的靶向新药Pemigatinib二线治疗晚期胆管癌患者的FIGHT研究更新数据显示出良好的效果。Pemigatinib有望作为胆管癌历史上第一个靶向药物而上市，对胆管癌的靶向治疗具有划时代的意义。
免疫检查点和其他T细胞共抑制的机制通路受体是免疫治疗很有前景的治疗靶点。这些受体最显著的包括了热门的程序性死亡受体-1(PDl)，以及其配体(PDLl)和细胞毒陛T淋巴细胞抗原-4(CTLA4)。Gani等人报道了PDLl在72％ICC肿瘤样本中高表达。Sabbatino等报道了PDl/PDLl在ICC肿瘤标本中％高表达，并进一步提出抗肿瘤T细胞介导的免疫应答主要体现在淋巴细胞的聚集以及激活的HLA-II类抗原的表达，为免疫检查点在ICC免疫治疗中的应用提供了理论支持，PDl/PDLl等免疫药物的临床治疗正在探索中实现。
由于肝内胆管细胞性肝癌恶性程度显著高于肝细胞性肝癌，指南均不推荐肝移植和ALPPS手术，因此非手术诱导余肝快速长大技术应用于ICC值得深入研究。
有没有不开刀的技术方法使余肝快速增生长大呢？不仅可以减少医疗费用，而且减少病人创伤，自然并发症和死亡率就会明显下降。
在恩师彭淑牖教授指导下，我们年在国际上先后首创了经皮微波消融肝实质离断联合门静脉栓塞（PercutaneousMicrowaveAblationLiverPartitionandPortalVeinEmbolization,PALPP）”和末梢门静脉栓塞术（terminalbranchportalveinembolos，TBPVE）。PALPP就是经皮穿刺微波或射频消融肝实质分隔阻断左右肝之间的交通支，然后通过介入技术应用弹簧圈和明胶海绵堵塞带瘤侧门静脉分支主干。
末梢门静脉栓塞术（terminalbranchportalveinembolos，TBPVE）就是应用介入技术在透视下通过门静脉分支缓慢注入适量外科胶（α?氰基丙烯酸正丁酯胶）＋碘化油乳化剂（按１∶４比例混合）进行栓塞。先栓塞门静脉末梢，再逐渐栓塞门静脉分支主干，直至靶血管血流停滞。
TBPVE：浅蓝色为栓塞的门静脉（右门静脉至交通支全部阻断）
无论是PALPP还是TBPVE都是通过介入非手术的技术方法堵塞门静脉分支主干的同时栓塞左右肝之间的交通支，从而促进余肝快速增生长大，相比较而言，TBPVE技术更加简单，节省费用，是目前国际上促进肝快速增生长大的终极技术。因此，在达到同样临床治疗效果的前提下，我们应该选择创伤最小，费用最低的技术手段，同样没有理由去选择创伤大，费用高的开腹肝增生长大技术手段或肝移植。由于胆管细胞性肝癌一般没有肝硬化，因此肝增生长大更快，我们应用PALPP和TBPVE治疗肝癌例取得显著疗效的基础上，应用于胆管癌的治疗同样取得了显著疗效。
肝增生长大技术切除的肝癌、胆管癌都是比较晚期，随着肝癌和胆管癌靶向免疫治疗效果的显著提高，为提高疗效，笔者提出以肿瘤降期或转化为先，肝增生为辅的新策略治疗余肝不足的中晚期肝癌和胆管癌。
表：促使余肝增生长大技术各项指标比较
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