上期文章我们介绍了结节性硬化症的致病基因及检测方法，结节性硬化症是由于TSC1或TSC2基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病，约有三分之一的患者基因突变遗传自父母，另有三分之二的患者是由于在胚胎发育时期自身基因突变所致。60%~70%的结节性硬化症患者是由于TSC2基因突变所致，10%~15%的结节性硬化症患者是由于TSC1基因突变所致，需要注意的是约有10%~25%的结节性硬化症患者常规方法不能检测到TSC1或TSC2基因致病性突变。由于结节性硬化症的异质性及受累器官的多样性，尽管目前尚未建立TSC基因型与临床表型之间的绝对联系，但现有的研究数据表明TSC2基因突变者临床表型要重于TSC1基因突变和基因检测阴性的患者。
1、基因型与神经系统表型
室管膜下结节主要沿侧脑室及第三脑室边缘分布，值得注意的是，位于邻近室间孔的位置直径＞5mm的结节，且CT增强扫描强化明显者，往往提示有较高的向室管膜下巨细胞星形细胞瘤转化的风险。TSC1基因突变患者中室管膜下结节发生率约为78%，而TSC2基因突变和基因检测阴性的患者中的发生率分别为91%和72%。TSC2基因突变患者中室管膜下巨细胞星形细胞瘤的发生率约为26%，高于TSC1基因突变患者中的20%和基因检测阴性的患者中的11%。此外，TSC2基因突变患者发生癫痫、智力障碍及精神障碍（如自闭症、注意力缺陷及多动症等）的概率均高于TSC1基因突变和基因检测阴性的结节性硬化症患者。
2、基因型与心脏表型
围产期和婴幼儿期是心脏横纹肌瘤发生的两个高峰年龄段。心脏横纹肌瘤通常是无症状的，但部分病人可诱发严重心律失常和Wolff-Parkinson-White综合征，甚至心力衰竭。心脏横纹肌瘤的特别之处在于随着年龄增大，心脏横纹肌瘤可自发缩小直至消失。TSC2基因突变患者心脏横纹肌瘤的发生率约为52%，稍高于基因检测阴性的患者中的41%和TSC1基因突变患者中的39%，此外，TSC2基因突变的患者更易发生严重的心律失常甚至心衰。
3、基因型与肾脏表型
TSC1基因突变患者发生肾脏血管平滑肌脂肪瘤（又名肾错构瘤）概率约为15%，远低于TSC2基因突变患者的58%和基因检测阴性的患者中的43%。TSC1基因突变患者发生肾囊肿的概率约为15%，低于TSC2基因突变患者的27%和基因检测阴性的患者的24%。结节性硬化症患者年幼时发现的肾囊肿，往往提示同时存在TSC2和PKD1基因突变。PKD1基因位于TSC2基因下游60bp的位置，TSC2基因大片段的缺失突变往往伴累及邻近的PKD1基因，也就导致所谓的TSC2/PKD1连续基因综合征（TSC2/PKD1contiguousgenesyndrome,PKDTS），表现为严重的肾脏表型。但是，需要引起我们注意的是TSC1基因突变的患者发生肾脏恶性肿瘤的频率要高于TSC2基因突变的患者。
4、基因型与皮肤表型
皮肤表现往往是临床医生诊断结节性硬化症的首要信息，TSC1基因突变和TSC2基因突变患者中发生色素脱失斑的概率略高于基因检测阴性的患者，但差异不大。TSC2基因突变患者面部血管纤维瘤的发生率为76%，高于基因检测阴性的患者中的69%和TSC1基因突变患者中的55%。
5、基因型与肺淋巴管肌瘤病表型
肺淋巴管肌瘤病是一种非常罕见的弥漫性肺部囊性疾病，临床以反复发生的气胸、乳糜胸、和进行性进展的呼吸困难为特征，几乎只累及女性患者。TSC2基因突变患者中肺淋巴管肌瘤病的发生率约为30%，高于TSC1基因突变患者中的12%，但是在基因检测阴性的患者中肺淋巴管肌瘤病发生率高达80%，这可能是由于样本量较小产生的偏倚。
6、基因型与眼科表型
结节性硬化症累及视光系统往往局限于视网膜，可见于约一半的患者，除非累及黄斑或视神经，一般无临床症状。TSC1基因突变的患者视网膜受累的概率约为8%，远低于TSC2基因突变患者的40%和基因检测阴性的患者的25%。此外，视网膜受累及的结节性硬化症患者临床表型更加严重，合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤、智力障碍及癫痫的发生率显著升高。
7、基因型与肝脏表型
肝脏受累几乎不引起临床症状，因此结节性硬化症累及肝脏的发生率可能高于现有报道的16%~24%。肝脏错构瘤出现时间比较晚而且生长速度较慢，且与患者的死亡率并无明确关联。TSC2基因突变的患者肝脏错构瘤发生率要高于TSC1基因突变患者，而且肝脏错构瘤的直径更大。基因检测阴性的患者中肝囊肿的发生率要高于TSC2基因突变患者，但肝脏错构瘤发生率较低。
综上所述，通常结节性硬化症患者中TSC2基因突变的患者临床表型比TSC1基因突变的患者更加严重，但是，需要引起我们注意的是TSC1基因突变的患者发生肾脏恶性肿瘤的频率要高于TSC2基因突变的患者。
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