转载自：DreamMED
01经放疗后复发的头颈鳞癌患者治疗现状头颈部肿瘤发病率相对较高，位居全球肿瘤发病率的第6位。GLOBOCAN统计数据显示，在年，全球新发病例数约达93万，死亡病例约46万1，由此将带来严重的诊疗负担。头颈部肿瘤中，最常见的病理类型是头颈部鳞状细胞癌（headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC），包括源于口腔、口咽、喉、下咽的鳞癌。由于头颈部鳞癌易通过淋巴结转移，故大约有60%的头颈部鳞癌患者初诊时已经进展为局部晚期，经放疗、手术和化疗等多学科综合序列治疗其5年生存率仅50%左右2。头颈鳞癌的治疗失败模式以局部失败为主，约50%~60%的患者在两年内会出现疾病复发3。复发患者预后较差，两年的OS在16.8%-61.9%，这种较大的预后差别是由于复发患者的异质性较大，临床上需要根据复发时间，是否可行手术以及是否具有并发症等因素对患者进行分层治疗。
对于复发性头颈鳞癌患者，挽救性手术是常用的根治性治疗手段。然而，挽救性手术并非总是可行。且在手术切除时，具有不良病理特征（淋巴结包膜外侵犯、切缘阳性、周围神经侵犯、淋巴管侵犯和多个淋巴结转移）的患者可能会有相对较差的结果4。一项随机对照试验纳入了例先前经过放射治疗的头颈鳞癌患者，分为在挽救性手术后行辅助放化疗及术后观察两组，结果显示放化疗组无病生存率（DFS）显著提高，但总体生存率（OS）在统计学上无差异。另外，在治疗结束24个月后，放化疗组有39%的患者出现III级远期毒性反应5。再程放化疗较为严重的远期毒性可能会中和患者的生存获益，临床上更加低毒安全的治疗方式在积极探索中。
近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在晚期头颈部鳞癌中得到了迅速的发展，年美国FDA基于两项前瞻性Ⅲ期随机对照研究中（CheckMate-和KEYNOTE-研究）PD-1单抗对于总生存的改善，连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发转移性头颈部鳞癌的适应症。但与在其他瘤种中类似，免疫单药治疗头颈鳞癌的总体有效率不到20%。免疫检查点抑制剂与化疗、放疗及靶向治疗的联合治疗方案是近年来肿瘤研究的热点。
免疫检查点抑制剂（ICB）对各种肿瘤类型都有效。然而，为了进一步增加药物响应，ICB可与能够将非炎症肿瘤转化为炎症肿瘤的化合物相结合，可能使这些肿瘤对ICB治疗更加敏感。临床前研究表明，大多数化疗药物已被证明可以通过抑制免疫抑制细胞和/或激活效应细胞，或者通过增加免疫原性和增加T细胞浸润实现免疫刺激作用6。
02研究介绍特瑞普利单抗联合替吉奥术后辅助治疗既往接受放疗后复发的头颈鳞癌
上海交通大学医医院朱国培教授团队发起了一项开放标签，单臂，单中心，II期临床研究——RePASS研究，旨在探索特瑞普利单抗注射液联合替吉奥用于既往接受过放疗后复发的头颈鳞癌患者接受挽救性手术后辅助治疗的疗效与安全性。研究纳入放疗后局部复发且在挽救性手术后至少有一个高危因素的HNSCC患者（①切缘阳性；②淋巴结包膜外侵犯；③rT3-4/N2-3/T2N1）。
RePASS研究第一阶段为患者接受特瑞普利单抗单药辅助治疗(mg,iv,d1,q3w)，第二阶段仅纳入CPS≥1的患者接受特瑞普利单抗(mg,iv,d1,q3w)联合替吉奥辅助（25mg/m2,p.o.d1-14,q4-6W）治疗12个月直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为一年无进展生存率（PFS）。
研究共纳入年5月至年12月期间的20名患者。高风险因素包括淋巴结包膜外侵犯（35%），切缘阳性（25%），IV期患者（95%）和T2N+（10%）。中位随访时间为11.2个月，一年PFS为49.5%，显著优于历史对照队列（N=38）数据（8.1%，p=0.）。与第一阶段单独使用特瑞普利单抗维持治疗的患者（N=12）相比，特瑞普利单抗联合替吉奥辅助治疗的第二阶段患者(N=8)的一年PFS更佳，但统计学上并未体现差异（41.7%vs62.5%,P0.）。
亚组分析结果显示，对于PD-L1表达阳性的患者，1年的PFS明显优于PD-L1表达阴性的患者（CPS≥1vsCPS＜1:58.9%vs0%,p=0.）。PD-L1高表达的患者较PD-L1低表达的患者，1年PFS也有明显的获益（CPS≥20vsCPS＜20:%vs33.3%,p=0.）。
研究也通过流式细胞技术分析了淋巴细胞亚群与预后之间的关系。分析结果显示，基线时外周血B淋巴数目较少的患者更易出现复发（P=0.）。
特瑞普利单抗单独或与替吉奥联合辅助治疗的耐受性良好，没有出现3-4级毒性，只有2名患者因治疗相关不良事件而剂量中断。研究显示，特瑞普利单抗单独或联合替吉奥辅助治疗根治性放疗后复发的挽救性术后HNSCC患者具有一定的疗效和良好的安全性，在接受联合治疗和CPS≥1治疗的患者中观察到更好的PFS。该研究的结果未来需要进一步的大样本的随机试验验证。
03专家点评上海交通大学医医院口腔颌面头颈肿瘤科放疗组主任医师，硕士研究生导师，长期从事口腔、头颈部肿瘤及中枢神经系统肿瘤的放疗、免疫治疗、靶向治疗等综合性治疗的临床及相关基础科研工作。擅长头颈肿瘤的非手术治疗和晚期病例的处理，并擅长放疗新技术的临床运用。目前主要学术任职：上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会，副主任委员；上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，副主任委员；中国临床肿瘤学会CSCO头颈肿瘤专业委员会，常委;上海市口腔医学会口腔颌面头颈肿瘤专业委员会，常委；中国医师协会肿瘤医师分会头颈肿瘤专委会，委员上海市抗癌协会神经肿瘤专业委员会，委员；上海市抗癌协会放射肿瘤学专业委员会，委员；上海市医师协会肿瘤放疗科专业委员会，委员；FrontiersinOncology客座副主编HeadNeck客座编委国家卫计委规划研究生规培教材《肿瘤放射治疗学》编委，《中华放射肿瘤学》杂志，《中国癌症杂志》审稿专家。上海交通大学医医院口腔颌面头颈肿瘤科放疗组医师，肿瘤放射治疗学硕士，长期从事口腔、头颈部肿瘤的放疗、免疫治疗、靶向治疗等综合性治疗的临床及相关基础科研工作。CRTOG放射治疗免疫工作委员会上海分会委员。参与多项临床研究及转化研究。
专家点评：
头颈部鳞癌（通常包括口腔、口咽、喉和下咽的鳞癌）的治疗失败模式以局部失败为主，包括局部复发、区域复发和第二原发。对于放疗后复发的患者，治疗手段极其有限。挽救性手术是可切除的复发头颈鳞癌的首选治疗。但术后具有危险因素（淋巴结包膜外侵犯、切缘阳性、神经侵犯、脉管侵犯和多个淋巴结转移等）的患者预后较差。对于这部分患者，再程放疗虽然能够提高局部区域控制率及无病生存率，但是，由于远期毒性的增大，导致再程放疗未能带来总生存率的获益。那么，是否有一种有效、低毒的方案供患者选择呢？
以PD-1单抗为代表的免疫治疗已在头颈鳞癌领域取得较好的疗效与较低的毒性，且少部分患者能够从免疫治疗中长期获益。REPASS研究探索的是PD-1单抗能否代替再程放疗，使得治疗方案变得有效且低毒。REPASS研究的寓意就是希望这些放疗后复发的患者能够在我们的帮助下能够再次通过（re-pass）时间的考验。同其他研究相比，研究入组的患者预后较差，分期较晚，有高危因素的患者较多。但即便如此，特瑞普利单抗或联合替吉奥治疗也显示出较高的生存获益。从REPASS研究的结果来看，特瑞普利单抗单药或联用替吉奥的方案疗效令人满意、耐受性好，尤其对于CPS≥1的患者疗效更佳，值得进一步研究。
参考文献：
1.SungH,etal.GlobalCancerStatistics:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36CancersinCountries.CACancerJClin.May;71(3):-.2.YiJ,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofpreoperativeconcurrentchemoradiotherapyversuspreoperativeradiotherapyforpatientswithlocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].Oncotarget,,8(27):-.3.RibeiroIP,etal.Genomicpredictivemodelforrecurrenceandmetastasisdevelopmentinheadandnecksquamouscellcarcinomapatients.SciRep.Oct24;7(1):.4.HaqueS,etal.High-riskpathologicalfeaturesatthetimeofsalvagesurgerypredictpoorsurvivalafterdefinitivetherapyinpatientswithheadandnecksquamouscellcarcinoma.OralOncol.Jan;88:9-15.5.JanotF,etal.Randomizedtrialofpostoperativereirradiation