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赏一轮明月
PARP抑制剂已深刻改变了具有BRCA1/2基因突变的卵巢癌的治疗模式，奥拉帕利是首个获批用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂，已有Study19、SOLO-1、SOLO-2、PAOLA-1、L-MOCA等多项RCT研究证实奥拉帕利维持治疗在初治和PSR患者的疗效与安全性，但PARP抑制剂在血液系统肿瘤治疗中的应用未见文献报道，医院血液科王静波教授团队（薛松、张永平、刘夫红、黄文秋、王静波）报道了一例使用PARPi奥拉帕利联合化疗成功治疗携带BRCA1突变T-ALL在脐带血移植后复发挽救治疗失败的患者，为PARPi在血液恶性肿瘤中的应用提供了启发和经验探索。检索数据库，这是世界首例使用奥拉帕利联合化疗成功治疗复发难治血液系统肿瘤的病例报道。
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有急性淋巴细胞白血病的20-25%，常合并纵膈占位及中枢神经系统侵犯。特定的融合基因及基因突变可提示预后，如NOTCH1及FBXW7突变通常提示预后良好而SET-CAN融合基因提示预后不良。近年来，急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗已取得突破性进展，但T-ALL的治疗进展仍非常有限，治疗仍依赖于传统的联合化疗，具有高危因素的患者可考虑进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。即使进行allo-HSCT，移植后复发仍是治疗失败的最常见原因，尤其对移植前疾病处于进展期的患者。T-ALLallo-HSCT后复发的挽救性治疗极具挑战性，白血病分子生物学的研究进展为治疗提供了新的思路。在过去几十年，使用各种手段诱导DNA损伤一直是肿瘤治疗的基础，但这种治疗存在难以克服的毒副反应，因此近年的研究热点是以DNA修复网络作为靶点，运用合成致死的方法，以特异性地提高具有特定基因突变的肿瘤细胞对DNA损伤剂的敏感性，这一研究的突出成果是PARPi已深刻改变了具有BRCA1/2基因突变的卵巢癌及乳腺癌的治疗模式。白血病细胞存在的DNA修复基因突变可能使其对PARPi治疗敏感。
图1合成致死机制
患者24岁男性，于年1月诊断为T-ALL。融合基因筛查结果显示：SET-CAN阳性，诱导治疗后患者获得形态学缓解。患者年8月接受非血缘脐血移植(UCBT)。移植前骨髓穿刺形态学缓解，免疫残留为2.12%，SET-CAN融合基因阳性为60.36%。年7月26日开始TBI/FLAG/CY预处理，年8月6日输注非血缘脐血，TNCs1.19×/kg，CD34+细胞为0.95×/kg。7天后发生植入前综合征(PES)，1mg/kg甲泼尼龙治疗后好转。+14天供者嵌合体达到%，第+21天白细胞植入，+70天血小板植入。移植+28天，骨髓形态学显示缓解，流式细胞术检测的微小残留病(MRD)为阴性，SET-CAN融合基因阴性。+40天，患者出现腹泻，经结肠镜检查和黏膜活检证实为GVHD，在接受2mg/kg甲泼尼龙和巴利昔单抗治疗后好转。
年8月26日的骨髓穿刺显示形态学缓解。流式细胞术显示2.52%细胞为异常T系前体细胞，SET-CAN融合基因定量达到70.7%，提示T-ALL复发。给与干扰素、CD38单抗、多疗程化疗等治疗后未缓解。再次进行实验室检测发现BRCA1基因、MSH3基因及TREX1基因突变，同时有HLA-LOSS。考虑到患者有BRCA1基因突变，可能会受益于奥拉帕利治疗，经患者同意后给与奥拉帕利联合化疗，患者接受化疗联合奥拉帕利mg，1天2次口服，共2周，第一疗程后骨髓象显示完全缓解，第二疗程后骨髓象仍提示缓解。
PARP识别并结合于的DNA损伤处进行修复，修复后从DNA的结合部位脱离，PARPi可阻止其脱离，使损伤的DNA不能继续修复，此时BRCA1/2蛋白可重新启动DAN的双链修复。当BRCA1/2基因突变时，这一修复功能丧失。PARPi与BRCA1/2基因突变之间的共同效应即为合成致死。与BRCA1/2突变具有相同作用的其它基因突变被称为BRCAness,在恶性血液病患者中发现这些BRCAness对于PARPi的应用具有重要意义。在恶性血液病，尤其是T-LBL、T-ALL及生发中心起源的DLBCL患者中，BRCAness样的表型是普遍存在的(因为LMO2在这些肿瘤的普遍高表达)。
图2BRCA1、TREX1和MSH3基因Sanger序列
该患者除具有BRCA1基因突变外，还具有与DNA错配修复有关的MSH3和TREX1基因突变，以及与DNA同源重组修复有关HLA-LOSS。这些均有可能与“BRCAness”的功能有关。因此推测奥拉帕利成功治疗该例患者的原理正是基于合成致死机制。当然这仍需要在更大队列中进行研究来验证这种治疗方法的有效性。
图3LMO2高表达可导致BRCAness样表型及对PARPi敏感
作者介绍
薛松医生
医院血液科主治医师，肿瘤学硕士
中国抗癌协会血液学转化医学委员会青年委员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会委员
中国系统性肥大细胞增多症协作组成员
参考文献
1.SongXue,etal.LeukLymphoma.Oct5;1-5
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