本文原载于《中华放射学杂志》年第10期
Kasabach-Merritt综合征（Kasabach-Merrittsyndrome，KMS）是指在脉管性肿瘤基础上合并血小板减少、微血管溶血性贫血及消耗性凝血功能障碍的一系列临床表现[1]。本病患病率为0.?[1]，多在新生儿期或婴儿期发病，严重时常导致全身弥漫性血管内凝血，危及生命，病死率高达12%~30%[2,3]。目前尚无统一的、单一有效的治疗方法。外科切除是最彻底的治疗方法，然而绝大部分病灶因血小板减少、凝血功能异常及病灶侵犯周围组织而难以切除。激素被推荐为首选的治疗方法，但长期疗效欠佳，极容易产生激素耐药。耐药患者联合输血、干扰素、长春新碱、抗血小板药物、放疗等综合治疗仍无效的难治性KMS，临床处理非常棘手。有学者报道，采用西罗莫司治疗难治性KMS具有较好的疗效及安全性[4,5,6]，但早期往往需要联合激素使用，起效时间相对较慢，且报道病例数不多。亦有报道介入栓塞治疗KMS起效迅速，但难以长效维持[3,4,5,6,7]。笔者尝试采用介入栓塞联合西罗莫司治疗难治性KMS，探讨治疗的疗效及安全性。
资料与方法
一、一般资料
回顾性分析年12月至年10月我院符合以下标准的患者。纳入标准：（1）符合KMS诊断；（2）经常规治疗难于控制血小板持续减少的难治性KMS；（3）此前未接受过介入栓塞及西罗莫司口服治疗。排除标准：（1）合并免疫缺陷性疾病；（2）罹患血液系统疾病或有其他实体性肿瘤；（3）伴发糖尿病或高血压病（收缩压≥mmHg，1mmHg=0.kPa）；（4）合并溶血性黄疸，即出生4周内间接胆红素≥85.5μmol/L，或出生4~8周间接胆红素≥.7μmol/L；（5）肾上腺皮质功能不全、神经系统病变、肝肾功能不全、心肺功能不全、结核、巨细胞病毒及Epstein-Barr病毒（EB病毒）感染等。KMS主要依据临床表现[2]及多学科讨论确诊，8例经活检确诊，7例诊断为卡波西血管内皮瘤、1例诊断为丛状血管瘤。
12例患者纳入研究，男5例，女7例；发病年龄9d至6个月，中位发病年龄为1个月；接受介入栓塞治疗的年龄为2~23个月，中位年龄4个月；10例病灶位于体表，其中同时累及大腿及小腿2例、累及大腿2例、颌面部2例，同时累及颈部及胸壁1例，分别累及小腿、前臂、枕部各1例；2例病灶位于体内，盆腔1例、骶尾部1例。位于体表的KMS均表现为1周内瘤体突然迅速增大并向周围扩散，表面暗红，皮肤温度升高，质硬伴触痛，局部有瘀斑（图1）；位于骶尾部的1例KMS最初表现为爬行困难，进一步行MRI、血液检查及外科活检而确诊；位于盆腔的1例表现为臀部红紫斑。12例行B超检查病灶均表现为低回声团，边界不清，内部有丰富血流信号。患儿术前接受过口服糖皮质激素、长春新碱，局部注射平阳霉素，绷带加压、输血或外科切除术，上述方法无法控制病情发展，血小板仍持续减少（4×~48×/L），平均（23.1±16.5）×/L。10例出现低纤维蛋白原血症，治疗前纤维蛋白原为0.32~2.33g/L，平均（1.3±0.4）g/L。
二、治疗方法
术前予大剂量激素冲击（地塞米松1~2mg·kg－1·d－1，静脉滴注），若血小板上升至50×/L以上立即实施介入手术，否则术前给予血小板（10~15ml/kg）输注。若术前纤维蛋白原低于0.85g/L，予冷沉淀血浆（5~10ml/kg）输注，将其维持在0.85g/L以上。
介入治疗于气管插管全身麻醉下，采用Seldinger技术，用4F小儿穿刺鞘套件穿刺右侧或左侧股动脉，交换导丝，置入4FCobra导管（日本Terumo公司）至血管瘤供血动脉处造影。根据造影表现判断病灶供血动脉，使用2.7FProgreat导管（日本Terumo公司）或1.7F神经微导管（美国EV3公司）行供血动脉超选择性插管，成功后缓慢注入碘油浓度为20%~33%的平阳霉素碘油乳剂[平阳霉素（8~12mg/m2体表面积，中国莱博通公司）+超液化碘油（2.0ml，法国Guerbet公司）+地塞米松2mg+对比剂碘海醇3.0~7.0ml（含碘mg/ml，上海GE公司）]。每次介入手术注入碘油乳剂2.0~10.0ml，平均（5.1±2.5）ml，然后再加用聚乙烯醇颗粒（美国Cook公司）或无水乙醇进一步栓塞供血动脉。术后停用激素等其他治疗，予西罗莫司口服。西罗莫司口服2次/d，每次0.8mg/m2体表面积，血药浓度维持10~15ng/ml。每4周监测血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂及血药深度1次。根据血药浓度、血小板变化、凝血功能、瘤体缩小及不良反应调整用药计划。如血药浓度低于10ng/ml，如无严重不良反应则可增加西罗莫司剂量；如果血药浓度高于15ng/ml则降低药物用量。每次调整药物剂量后需重新复查血药浓度，使其维持在10~15ng/ml的范围内。
三、疗效及不良反应评估
评价标准参考实体瘤反应评估（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）标准并结合KMS特征，分为如下标准：（1）完全缓解（pleteresponse，CR）：影像检查显示病灶完全消失，血小板恢复正常；（2）大部分缓解（verygoodpartialresponse，VGPR）：影像检查显示病灶缩小75%以上，血小板较前回升；（3）部分缓解（partialresponse，PR）：病灶缩小51%~75%，血小板较前较前回升；（4）微小缓解（minimalresponse，MR）：影像检查显示病灶缩小25%~50%，血小板较前回升；（5）进展（progressivedisease，PD）：影像检查显示病灶增大25%及以上，血小板继续下降；（6）稳定（stabledisease，SD）：病灶缩小或增大均小于25%。以CR+VGPR+PR+MR为有效（RR），CR+VGPR+PR+MR+SD为疾病控制。病灶大小主要由MRI评估，若患儿无法完成MRI检查则考虑行CT增强扫描。不良反评定参照不良反应判定标准2.0（NCI-CTC2.0），分为0~Ⅳ级。
结果
一、治疗效果
12例KMS治疗后2~15d，平均（7±5）d血小板均≥×/L，随后血小板数量随病情反复而波动，治疗后7~25d，平均（15±7）d血小板稳定在×/L以上。1例因肺部感染而停用西罗莫司2周，血小板未见下降，肺部感染治愈后继续服用西罗莫司。10例治疗前纤维蛋白原下降者，治疗后3~15d[平均（9±4）d]纤维蛋白原第1次上升至≥2.0g/L，此后纤维蛋白原随病情反复而波动，治疗后13~34d[平均（19±7）d]纤维蛋白原稳定在2.0g/L以上。患儿服用西罗莫司3.0~13.0个月，平均（6.8±3.0）个月，2例达到CR（图1,图2,图3,图4,图5,图6,图7,图8,图9）、3例为VGPR，7例为PR。至随访截止日，12例患儿仍在服药中。
二、不良反应
5例术后2周内出现发热，1例为肺部感染，暂停西罗莫司并行抗感染及丙种球蛋白输注等对症、支持处理，感染消退，体温恢复；4例为急性上呼吸道感染，继续服用西罗莫司同时予布洛芬口服后退热。1例出现瘤体溃烂，其他不良反应包括色素沉着、患肢淋巴管水肿、呕吐、皮疹、口腔黏膜炎或口腔溃疡、腹泻、脱发、血小板过高、皮肤僵硬、患肢淋巴水肿、白细胞减少、皮肤溃烂或水疱、转氨酶或总胆固醇升高等，予对症处理后均恢复良好。
讨论
一、KMS治疗的意义
目前，对于早期即表现为瘤体巨大并侵犯周围组织，加上消耗性血小板减少及凝血功能障碍，手术切除病灶机会较少的KMS，多采用药物维持治疗。药物治疗中首选激素，但容易出现激素抵抗[8,9]；虽然有干扰素治疗成功的报道[10]，但因其严重的全身性不良反应[11,12,13]对其使用在临床有较大的争议[14]。有报道，对难治性的KMS患者，每周应用1次长春新碱可取得不错效果[15]，但长春新碱起效非常缓慢，有报道称其平均显效时间为5.3周[13]。近年来，西罗莫司在治疗KMS方面的效果引起广泛重视，相应的药物试验已进入临床二期阶段[16]；其他如抗纤溶酶制剂、血小板凝聚抑制剂，过去也用于治疗KMS，临床应用不多，效果也因个体差异不同[17]。经导管动脉栓塞治疗KMS的报道逐年增多，该法因起效迅速、不良反应少而获得临床一致认可，尤其对于难治性KMS。但经导管动脉栓塞治疗，病情容易复发，疗效难于长效维持，常需与激素、长春新碱等药物联合应用[3,7]。
二、介入栓塞联合西罗莫司治疗难治性KMS的优势
介入栓塞治疗KMS基本原理即采用硬化剂和栓塞剂栓塞瘤体供血动脉，使瘤体缺血、变性及坏死，缩小瘤体体积，使血小板在瘤体内被捕获、破坏减少，从而控制病情的发展。此疗法可避免外科手术中大出血的并发症，迅速提升血小板及改善凝血功能紊乱，起到"立竿见影"的功效。本组12例KMS术后停用激素等其他治疗，（7±5）d后血小板全部上升至≥×/L，其起效时间远快于口服西罗莫司治疗方案及长春新碱治疗方案[13]。最近国内外临床研究表明，采用西罗莫司治疗难治性KMS，疗效稳定，可长效维持，无复发及耐药病例，但早期仍需联合激素或长春新碱综合治疗，起效后才逐步单独用药[4,5,6]。本组12例患儿术后只用西罗莫司，治疗（15±7）d后血小板均稳定在×/L以上，无复发病例，并且有2例分别经联合治疗后9及13个月达治愈标准。
三、并发症分析
本组患儿的并发症主要为介入栓塞及口服西罗莫司引发的不良反应。与介入栓有关的并发症主要有皮肤色素沉着、水疱、溃烂及僵硬，这可能与栓塞过度及无水乙醇注射有密切关系。栓塞治疗过程中若一味追求"完美栓塞"容易导致瘤体溃烂、坏死发生[18]。无水乙醇注射尤其应谨慎，因其容易引发急性溶血、皮肤坏死甚至肺动脉高压，建议治疗由经验丰富的高年资介入医师来操作。既往研究认为，西罗莫司的血药浓度维持在10~15ng/ml，患者能够很好地耐受[19]。McCormack等[20]在治疗淋巴管肌瘤病的国际性多中心临床试验研究中，西罗莫司用药剂量2mg/d，不良反应89例，主要为胃肠道不适（28.7%）、疼痛（13.5%）、黏膜炎症和皮疹（11.5%）、高胆固醇血症（5.8%）等。霍文[21]在一项肾移植术后口服西罗莫司所致不良反应的Meta分析中，统计了例西罗莫司不良事件，其中血脂增高占38.9%，通常发生在服药1个月内，需服用降脂药，才可以改善症状；肝脏谷氨酸氨基转移酶升高（11.5%）、白细胞及血红蛋白减少（13.7%）、血压或血糖升高（5.6%）的情况一般程度不严重，持续时间不长，停药或减少药物剂量可缓解；个别患者可出现口腔溃疡、消化道症状、伤口延迟愈合、淋巴水肿等，一般可自愈；较严重的不良反应有肺部感染、间质性肺炎、蛋白尿等，需对症处理。本组5例出现发热、1例出现肺部感染，提示西罗莫司作为免疫抑制剂存在加重患儿感染的风险；2例发生患肢淋巴水肿，笔者推测可能原因为KMS病灶内含有淋巴成分，西罗莫司可抑制其内淋巴生长而导致淋巴回流不通畅[22]。
综上所述，通过对本组12例患者的临床资料进行回顾性分析，显示介入栓塞联合西罗莫司治疗难治性KMS安全有效，但更准确的结果有待更大样本的临床研究及其机制的深入探索。
利益冲突
利益冲突 本研究过程和结果均未受到相关设备、材料、药品企业的影响
参考文献
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