21.NRAS：
NRAS基因（旧称N-ras或N-RAS）位于染色体1p13.2，编码一种具有GTP酶活性的GTP结合蛋白。NRAS基因突变可导致RAS-RAF-MAPK和PI3K信号通路的激活[1]，见于多种肿瘤，如甲状腺癌、白血病、结直肠癌、JMML等。
突变发生率：NRAS突变在inv(16)/t(16;16)和inv(3)/t(3;3)的AML中多见，阳性率分别为37.6%和26.8%，而且这两组的患者中Q61突变较其它患者多见[2]。在高超二倍体ALL患者中，10%伴NRAS突变。RAS（KRAS/NRAS）基因突变常伴随MLL融合基因出现，MLL融合基因阳性的AML中NRAS突变率22.4%[3]。50%的T-ALL/淋巴瘤患者伴RAS信号通路的活化，17%的ETP-ALL和10%的非ETP-ALL患者有NRAS基因突变。多发性骨髓瘤（MM）中NRAS突变率约17%。在复发的MM患者中，NRAS突变率为19.5%。NRAS突变通常与预后不良相关，特别在低危险度的MDS患者中[4-7]，NRAS突变在CMML和JMML中常见(~15%)[10]。
突变特点：NRAS主要为Q61突变，其次为G12、G13突变，其它突变非常少见[8]。
治疗相关：AML中RAS突变的患者对高剂量阿糖胞苷治疗反应好[9]。低剂量阿糖胞苷治疗的AML中，伴RAS突变的患者更易复发；而高剂量阿糖胞苷治疗组中，RAS突变的患者较RAS野生型患者复发率更低。MM中NRAS突变的患者对硼替佐米治疗反应差，但并不影响地塞米松的治疗反应。
22.NT5C2：
NT5C2基因编码一种普遍存在的5’-核苷酸酶Ⅱ，其与核苷酸及核苷酸类似药物的代谢相关，在细胞嘌呤代谢中起着重要作用：主要负责IMP、dIMP、GMP、dGMP、XMP等6-次黄嘌呤核苷单磷酸在输出到胞外前最终的脱磷酸作用[3,4]。该脱磷酸作用可导致6-thioinositolmonophosphate(MP)和6-thioguanosinemonophosphate(MP)脱磷酸而失活，进而中和6-MP和6-TG两种用于治疗ALL的核苷酸类似物化疗药的细胞毒性[5]。
最近的研究发现，NT5C2体细胞突变在复发的T-ALL中常见，而在复发的B-ALL中发生频率相对较低[6,7,8]。GannieTzoneva等[7]研究发现，NT5C2体细胞突变在复发的T-ALL患者中出现比率为20/（19%），在前体B-ALL患者中发生比例仅为1/35（3%）。该基因突变后导致编码的蛋白酶具有更强的使化疗药物失效的能力，从而使ALL细胞在一般情况下可以重启核苷酸代谢以抵抗化疗。GannieTzoneva等[7]通过体外实验证实NT5C2体细胞突变后其表达的5’-核苷酸酶Ⅱ活性增强，导致表达了该突变基因的ALL淋巴母细胞对6-MP和6-TG化疗产生耐药；另外，在患者复发之前已经存在极少比例的NT5C2基因突变，提示NT5C2突变存在于ALL患者诊断时和6-MP治疗后。
NT5C2基因突变在特定的氨基酸位点p.RQ和p.RW较常出现[8]。PietersR[9]等研究发现NT5C2的RQ、RW和LF三种氨基酸位点突变与5’-核苷酸酶Ⅱ酶活性增强、产生羟基嘌呤耐药及较差的临床治疗效果相关。GannieTzoneva等[7]研究证实NT5C2的KQ、DA也与6-MP、6-TG耐药相关。JoachimB.Kunz等[10]在研究中指出NT5C2的p.PS突变也表现出化疗药物耐药。另一种化疗药物奈拉滨，由于其不是NT5C2酶的底物，所以在复发的T-ALL患者的治疗中表现出相对较好的疗效[11]。
23.PHF6
PHF6（PHDfingerprotein6）基因位于染色体Xq26.3，编码一种有两个PHD样锌指结构域的蛋白，具有转录调控作用，定位于核仁。PHF6是一种X连锁的肿瘤抑制基因，该基因突变可导致BFLS综合征，也可见于T-ALL、AML。具有该基因突变的患者多预后差。
在T-ALL中，PHF6失活突变见于16%的儿童和38%的成人T-ALL患者，大多数为男性患者。在AML中PHF6突变率约3%，男性患者为女性患者的7倍，虽然突变率较低，但PHF6突变的AML细胞表型更幼稚，多见于FAB分型的M0和M2型，是预后差的指标。
24.PML：
PML基因编码motif家族的一个成员蛋白，其结构域包括三个锌指结构、一个环状结构、一个B-box1结构、一个B-box2结构和一个卷曲螺旋区域。PML编码的这个核磷蛋白定位于核体区域，执行转录因子和肿瘤抑制剂功能。该蛋白的表达与细胞循环相关，并调控肿瘤细胞中P53信号通路的应答。PML基因通常涉及APL（急性早幼粒细胞白血病）相关的视黄酸受体α的转运[17]。
PML-RARA融合基因是APL（急性早幼粒白血病）的典型特征。有研究发现存在PML-RARA融合的APL患者和PML等位基因未发生融合的APL患者中出现PML基因突变，均与ATO耐药性相关[18-20]。LiciaIaccarino等研究发现一位对ATO耐药的t-APL患者检测到存在PMLAT的突变[21]，其认为对ATO耐药的APL患者进行PML突变筛查，可能有助于判断如选择替代疗法后是否会取得疗效。
25.PTPN11
PTPN11基因位于染色体12q24，编码一种非受体型酪氨酸激酶蛋白(SHP2)，参与调解细胞生长、分化、有丝分裂周期、致癌性转化等多种细胞进程。PTPN11基因突变可导致NoonanSyndrome、LeopardSyndrome、CFCsyndrome等，并可见于髓性白血病(多见于JMML)、淋巴细胞白血病。
在血液系统肿瘤中，PTPN11突变主要位于Exon3(约占所有突变的96%，其中E76突变最常见)，另有少部分突变位于Exon13(G突变最常见)。PTPN11体细胞突变最常见于幼年型慢性粒-单核细胞白血病(JMML)，在非综合征的JMML患者中突变率约34%。在儿童MDS和AML中，伴幼稚细胞增多的儿童MDS患者中PTPN11突变阳性率约19%，儿童AML中突变率约4%。在儿童B-ALL中PTPN11突变率约6-9%。在小部分MDS和原发性AML患者中也存在PTPN11突变[6]。PTPN11突变的肿瘤患者采用雷帕霉素(Rapamycin)治疗可能有效。
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