作者：
赵长林医院
许广大医院
对于MSI-H/dMMR型老年体弱的进展期胃癌术后复发转移患者，如何把握综合治疗策略？如何掌握再次根治手术适应证？全身药物治疗是选择免疫检查点抑制剂？还是选择阿帕替尼治疗？这个实战病例的综合治疗体会能给予哪些启示呢？
病例简介
病史及初诊情况
男性，79岁，因“进展期胃癌根治性术后约6个月复发转移”于年6月18日入院。
患者于年10月始，无明显诱因出现腹泻症状，每日排稀水样粪便4-5次，粪便隐血阳性，对症治疗症状无缓解。
既往史：5年前行痔疮手术；否认高血压、糖尿病、冠心病、肾病史和肝炎、结核病史；无输血史；无食物过敏和药物过敏史。预防接种按期。无传染病接触史。
个人史：出生并久居大连，无疫区接触史，无吸烟和饮酒史。
家族史：有恶性肿瘤家族史，父亲患肠癌已病故，弟弟患胃癌已病故。无高血压和糖尿病家族史。
肿瘤标记物：CEA15.2ng/ml，CA19-.25U/ml。
胃镜：在胃窦大弯侧可见一个大小约4.0cmx4.0cm溃疡性病变，周围黏膜呈环堤样隆起，边缘不整，考虑为进展期胃癌。活检及病理检查结果为胃中-低分化腺癌。
肠镜：检查未见异常。
上腹部MRI示：胃窦部恶性占位，周围淋巴结肿大。胸部CT未见明显改变。
术前诊断：进展期胃癌，cT3NxM0。
于年11月20日在全痳下行腹腔镜胃癌根治术：远端胃切除-D2。
术后病理诊断：胃窦大弯侧中-低分化管状腺癌，肿物大小4.5cmx4.0cmx3.0cm，癌组织浸透胃壁全层，侵犯神经，脉管内见癌栓，远近端切缘及送检大网膜组织未见癌。送检16枚淋巴结，第3组见淋巴结转移癌(1/1)、第5组见淋巴结转移癌(1/1)，1枚癌结节；第1、4sb、4d、6、7、8a、11p、12a组淋巴结均未见转移癌。免疫组化染色显示肿瘤细胞：P53(+10%-25%)，ki67(+60%)，S-(神经+)，CD31(血管+)，D2-40(淋巴管+)，HER2(-)。
术后诊断：进展期胃癌浸润溃疡型(III型)IIIA期cT4aN1M0。
辅助治疗
年12月10日入院，身高(H)：cm，体重(W)：60kg，体表面积(S)：1.76m2。身体质量指数(BMI)：20.4。ECOGPS1。
体格检查：T:36.5℃，P:68次/分，R:18次/分，BP:/76mmHg。全身浅表淋巴结无肿大。心肺未见明显异常。无胃肠型及蠕动波，腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾未及，未及包块，移浊阴性，肠鸣音正常。
辅助检查：轻度贫血，血白蛋白和总蛋白偏低，肝肾功能均正常。
肿瘤标记物：CEA1.63ng/ml，CA19-92.12U/ml。
心电图、心脏彩超未发现明显异常。影像学基线检查未见异常。
年12月16日始，接受SOX方案(奥沙利铂mg/m2+替吉奥60mg，每天2次口服14天，q3w)，辅助化疗1周期。因出现持续腹胀，不思饮食伴恶心或呕吐郁积食物。查体：中上腹部隆起，拍击上腹部可听到水振荡音。上腹部CT平扫示胃腔内有较多内容物影，考虑胃潴留。普外科会诊考虑为患者年龄偏大，体弱，术后发生胃轻瘫，致胃排空功能低下、胃潴留。
第2周期辅助化疗延期。给予暂禁食水、对症及支持治疗20日，持续腹胀等消化道症状缓解。ECOGPS2。上腹CT平扫示胃腔内有较少内容物和气体影，无化疗禁忌症。
年1月27日，第2周期辅助化疗改用多西紫衫醇60mg/m2d1，奥沙利铂mg/m2d1，q3w。消化道不良反应为2级；血液不良反应为3级，均予对症处理。
年2月14日评效：ECOGPS2。轻度贫血，血白蛋白和总蛋白偏低，肝肾功能均正常。CEA2.16ng/ml，CA19-94.58U/ml。心电图、心脏彩超未发现明显异常。上腹部彩超、CT平扫示胃术后改变，吻合口壁增厚，胃腔内有较多气体和少量内容物。肝脏、胰腺和双肾囊性灶，结合临床。
年2月17日，第3周期辅助化疗，多西紫衫醇60mg/m2d1，奥沙利铂减量20%，mg/m2d1，q3w。消化道不良反应为3级，血液不良反应为2级，予对症处理。
因含奥沙利铂的两药联合化疗，患者消化道不良反应较重，消廋，体重下降3kg，ECOGPS2。轻度贫血，血白蛋白和总蛋白偏低，第4周期辅助化疗改用单药多西紫衫醇75mg/m2d1，q3w。血液不良反应为2级，消化道不良反应为1级。
年3月30日评效：ECOGPS2。轻度贫血，血白蛋白和总蛋白偏低，肝肾功能均正常。CEA2.96ng/ml，CA19-94.79U/ml。心电图、心脏彩超未发现明显异常。上腹部CT平扫示胃术后改变，吻合口壁增厚，结合临床。(图1可放大)
图1上腹部CT平扫示胃术后改变，吻合口壁增厚
年4月21日，发现CEA升高为8.13ng/ml。
上腹部CT平扫示胃术后改变，吻合口壁增厚；胰头前方可见类圆形低密灶，径约1.6cm，疑似肿大淋巴结。肝脏和双肾囊性灶。(图2可放大)
图2.上腹部CT平扫示胰头前方可见类圆形低密灶
年5月12日，肝胆胰腺增强MRI示胰头前方见长径约2.0cm结节信号，增强扫描环形强化，考虑为肿大淋巴结，转移待除外；胃术后改变，吻合口壁增厚，结合临床；肝脏和双肾囊性灶。
年5月15日，行全身PET/CT检查：
胰头前方FDG高代谢结节，首先考虑恶性，转移瘤可能。(图3.1可放大)。
图3.1PET/CT示胰头前方FDG高代谢结节
右肋弓下皮下脂肪内FDG代谢增高灶，考虑术后改变，建议密切随访除外转移；吻合口胃壁稍增厚，呈FDG代谢稍增高，首先考虑术后改变。(图3.2可放大)
图3.2PET/CT示右肋弓下皮下脂肪内FDG代谢增高灶
IHC检测胃原发癌错配修复基因(MMR)结果为MLH1(-)、PMS2(-)、MSH2（+）、MSH6（+），提示为错配修复基因缺陷(dMMR)。(图4可放大)
图4IHC检测胃原发癌MMR结果为dMMR
高通量测序/二代测序(NGS)检测胃原发癌的BRAF基因突变；微卫星不稳定(MSI)结果为高度微卫星不稳定(MSI-H)。(图5可放大)
图5NGS检测胃原发癌MSI结果示MSI-H
根据IHC检测MMR中出现MLH1(-)和NGS检测BRAF基因突变，可以排除林奇综合征。
第一次MDT讨论
根据在辅助化疗中CEA升高，IHC、NGS、上腹部CT、增强MRI及PET/CT检查结果，考虑为MSI-H/dMMR型进展期胃癌术后复发，胰头前方淋巴结(N0.17)转移和右肋弓下皮下脂肪内结节状转移灶(种植)。无伴有腹主动脉旁淋巴结、肝脏、腹膜及肺转移；
早期发现，复发病变较为局限，可切除，具有外科手术指征；
患者一般状况明显改善，ECOGPS1，无伴发基础疾病，心肺和肝肾功能均正常；
胃原发癌组织基因表达状态为MSI-H/dMMR，虽对化疗不敏感，但预后较好；
可采取再次根治性切除+术后全身药物治疗模式；
术后采用IHC和NGS检测转移癌组织MSI/MMR，与胃原发癌组织MSI/MMR比对,进一步核实MSI/MMR状态，为后续全身药物治疗提供依据。
再次根治手术
年5月25日，在全痳下行腹腔镜探查+胰头前方淋巴结转移；右肋弓下皮下脂肪内转移灶切除术。腹腔镜探查肝脏、腹膜及腹主动脉旁均未发现转移灶；完整切除胰头前方2X1.5cm大小的孤立淋巴结(N0.17)1枚。切除右侧肋缘下腹壁软组织中孤立的结节性病变，达到R0切除目标。
再次根治术后病理诊断：
胰头前方淋巴结见转移性腺癌(1/1)，右肋弓下腹部结节状纤维脂肪组织中见转移性腺癌，结合临床考虑为胃腺癌转移。IHC结果示dMMR。
NGS检测胃转移癌组织MSI结果示MSI-H。(图6可放大)
图6.NGS检测转移癌组织MSI结果示MSI-H
胃转移癌组织MSI/MMR与胃原发癌组织MSI/MMR比对结果相同，为MSI-H/dMMR型。
再次根治术后诊断：
MSI-H/dMMR型进展期胃癌术后复发转移pT3N1M1
胰头前方淋巴结(N0.17)转移癌
右侧肋缘下腹壁软组织内结节状转移癌(种植转移)
第2次MDT讨论
MSI-H/dMMR型胃癌约占胃癌总人群的5%。是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)治疗的获益人群，但术后辅助治疗不推荐ICIs单药治疗，可作为后续全身药物治疗的备选方案；
MSI-H/dMMR型进展期胃癌复发转移患者生物学行为与预后均较好，但对一线和二线化疗方案均不敏感，术后可随诊观察；
国内外权威指南推荐阿帕替尼为晚期胃癌三线的标准治疗。该患者术后治疗亦可选择阿帕替尼。但目前尚无专门针对老年胃癌患者的阿帕替尼临床研究资料。对于70岁以上年老体弱的进展期胃癌复发转移患者，应根据患者用药后的反应和实验室检查指标在医师指导下调整用药剂量；
尊重患者和家属的治疗意愿，全面衡量患者的生存获益。
术后营养支持治疗与用药前评估
增强营养，补充蛋白质，少食多餐，二便正常。体能状态逐渐改善，ECOGPS2。心率和血压正常。尿常规正常，轻度贫血；肝肾功能正常；肿瘤标记物：CEA1.78ng/ml，CA19-94.46U/ml。正常心电图；腹部彩超未见明显异常。
全身药物治疗
1.调整用药剂量阶段
年6月26日-31日，阿帕替尼mg/片，每日1次，餐后30分钟口服，每天测血压2-3次，在血压波动不大，可耐受。
年7月1日-15日，阿帕替尼上调至mg，每日1次，餐后30分钟口服，心率62次/分，每天测血压2-3次，血压波动在-/70-85mmHg。腹泻等消化道不良反应3级，手足综合征2级，乏力，尿蛋白3+，尿潜血3+。血常规正常；心电图及心脏彩超均正常。暂停用阿帕替尼1周，给予复方肾炎片，1次3片，每日3次，口服，治疗血尿、蛋白尿，利尿消肿；曲安奈德益康唑乳膏涂抹手足皮肤及护肤治疗手足综合征。
2.确定用药剂量后续治疗阶段
年7月22日，消化道不良反应2级；手足综合征1级。尿蛋白2+，尿潜血0+；血常规正常。下调阿帕替尼剂量，确定mg，每日1次，餐后30分钟口服，连续服用，直至术后1年或出现不可耐受的不良反应时停用。采取“用药-暂停用药-用药”策略，即出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，暂停用药(1周，最多不超过2周)直至状态缓解或消失，随后继续按mg服用。每天测血压2-3次，血压波动不大。消化道不良反应和手足综合征均维持在1级，乏力减轻，尿蛋白1+～2+，尿潜血0+；血常规正常。肝肾功能正常。
疗效评估
年8月26日，ECOGPS1，心率和血压正常，消化道不良反应1级，手足综合征0级。尿蛋白2+、尿潜血0+；血常规正常；肝肾功能正常；肿瘤标记物：CEA1.58ng/ml，CA19-93.52U/ml。正常心电图；腹部彩超未见明显异常；上腹部CT增强扫描：未见明显异常。继续采取“用药-暂停用药-用药”策略，阿帕替尼mg，每日1次，餐后30分钟口服。
年10月31日，ECOGPS1，心率和血压正常。消化道不良反应1级；手足综合征1级。尿蛋白1+～2+，尿潜血0+；血常规正常；肝肾功能正常；肿瘤标记物：CEA1.81ng/ml，CA19-94.68U/ml。正常心电图；浅表淋巴结和腹部彩超检查未见明显异常；上腹部肝胆脾胰增强MRI：胃癌术后改变，余未见明显异常。继续采取“用药-暂停用药-用药”策略，阿帕替尼mg，每日1次，餐后30分钟口服。年1月-3月受大连市新冠疫情影响，医院复查。
年4月2日，体重增至65kg，ECOGPS1。心率和血压正常。消化道不良反应1级；手足综合征0级。尿蛋白1+～2+，尿潜血0+；血常规正常；肝肾功能正常；肿瘤标记物：CEA1.71ng/ml，CA19-98.87U/ml。正常心电图；腹部彩超未见明显异常；上腹部CT增强：胃癌术后改变,余未见明显异常；肺CT平扫未见明显异常。继续采取“用药-暂停用药-用药”策略，阿帕替尼mg，每日1次，餐后30分钟口服。
综合评价
进展期胃癌复发转移患者接受再次根治切除术后至今已12个月，阿帕替尼采取“用药-暂停用药-用药”策略的治疗结束。综合评价患者体内无肿瘤存在证据(NED状态)，无复发生存期(Disease-freesurvival,DFS)已达12个月，提高了生活和生存质量，生存获益。对患者进行常规胃癌随访/监测。(图7可放大)
图7.常规胃癌随访/监测
治疗体会
1.全面把握进展期胃癌复发转移综合治疗策略
进展期胃癌复发转移的治疗十分棘手。目前针对进展期胃癌根治术后复发转移，包括手术野复发和(或)区域外淋巴结转移的大部分临床研究为回顾性、单中心研究，缺乏大样本前瞻性研究数据。国际上尚无统一规范化的治疗策略。对于此类患者以包括外科手术在内的综合治疗仍是重要的治疗策略，能够接受再次根治手术患者生存期为25.8个月，而未能接受再次根治手术患者生存期仅为6个月，根治性切除的生存时间显著优于姑息性切除。早期发现、早期诊断可切除的进展期胃癌复发转移是再次根治手术成功的关键。再次根治性切除+全身药物治疗，可提高患者生存质量，延长生存时间。
2.影像学检查和MDT评估的重要性
综合治疗前的影像学检查和MDT充分评估对制定治疗策略至关重要。应严格掌握再次根治的手术指征，选择ECOGPS0～1，一般状况较好，无伴发基础疾病和远处转移，复发病变局限，经MDT讨论确定为可切除患者合理地采取再次根治手术+术后全身药物治疗，力争达到NED状态。CLASS-01(NCT)研究证明，腹腔镜治疗进展期远端胃癌的近期疗效与开腹手术相当。版中国《腹腔镜胃癌手术操作指南》，将腹腔镜胃癌根治术适应证扩大至cT4a期或Ⅲ期。与开腹手术相比，腹腔镜探查的优势在于可清楚的窥见腹腔病变部位、大小、以及有无腹膜转移，并可在腹腔镜直视下对可疑的转移癌进行活检。
3.确定胃癌MSI/MMR状态的意义
对于刚确诊的进展期胃癌，或复发转移胃癌患者，ECOGPS≤2时，应通过检测MSI/MMR，确定MSI/MMR状态。原发或复发转移的胃癌活检标本或手术标本均适用于MSI/MMR检测，以便更好地指导进展期胃癌复发转移患者的综合治疗。在IHC检测MMR中出现MLH1(-)，NGS检测BRAF基因突变的情况下，可以排除林奇综合征。
4.综合评估，权衡药物疗效和不良反应，力争患者获益最大化
对于年老体弱MSI-H/dMMR型进展期胃癌复发转移患者再次根治术后如何治疗？尚无权威“诊疗指南”可循。ICIs在术后治疗的应用是非常有希望的，但要冷静和理智的面对已发布的临床试验结果。ATTRACTION2研究显示出ICIs(纳武利尤单抗)在亚洲人群不可切除晚期或复发胃/胃食管交界部癌后线治疗的疗效；KEYNOTE-研究显示了ICIs(帕博利珠单抗)用于欧美人群中PD-L1CPS≥1的晚期胃癌后线治疗的疗效，而ICIs用于辅助治疗是将来要走的路程，也是要面对的挑战。因此，应对年老体弱MSI-H/dMMR型进展期胃癌复发转移患者进行综合评估，权衡药物疗效和不良反应，选择可供全身治疗的药物和剂量，密切监测药物疗效和妥当地处理药物不良反应，合理地调整剂量和疗程。从整体综合治疗考虑，对全身治疗药物进行合理布局，将ICIs单药或联合用药作为后线可选方案，应该说是冷静和理智的决策。
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