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胎儿型横纹肌瘤一例
白大勇1崔燕辉1张燕1李莉1马建民
版权归中华医学会所有
本文来源：中华眼科医学杂志（电子版）01年月第11卷第1期ChinJOPhthalmolMed（ElectronicEdition）,February01,Vol.11,No.1
患儿男性，8个月。因发现右眼睑肿胀，逐渐加重5个月就诊。无明显诱因。右眼上下睑轻度肿胀，眼球前上方轻度突出，右眼球下转不到位。见图1。视力检查配合度差，双眼结膜无充血，角膜清亮，前房浅，瞳孔圆，直径3mm，瞳孔对光反射正常。双眼晶状体透明，眼底未见异常。眼部彩色多普勒扫描显示，右眼球后可探及类圆形实性病变，内回声均匀，中低回声，边界清晰，大小约1.07cmx0.89cmx1.00cm，彩色多普勒血流图检查未见异常。磁共振成像扫描显示，右眼眶内下方可见梭形等T1和短T信号占位性病变，边界清晰，大小约为1.5cmx.5cmx1.5cm，与右眼下直肌分界不清，右眼球受压向前上方移位，右侧视神经眶内段受压向上移位，周围骨质未见明显异常，增强后梭形占位病变均匀强化，强化程度高于同层眼外肌信号。见图。以右眼眶肿物，横纹肌肉瘤待除外，入院。入院后术前经过积极准备，于全身麻醉下行右眼眶内肿物切除术。外眦切开，采取右眼下穹窿结膜入路，分离至球后，发现肿物包膜纤薄，呈灰白色，分界清晰，肿物质韧，位于下直肌与视神经之间。肿物全部切除后，电凝止血，置引流条1根，缝合结膜及外眦切口，以妥布霉素眼膏(比利时爱尔康公司生产)涂眼适当加压包扎，术毕。见图3。术后常规给予头孢呋辛钠(意大利EssetiFarmaceuticiS.r.1公司生产)治疗。
术后肿物病理组织学检查结果显示，苏木精-伊红染色可见原始间叶细胞呈束状和巢状排列，黏液样变，肿瘤组织内混有不成熟的脂肪组织。免疫组织化学染色显示，结蛋白Desmin染色呈弥漫弱阳性，细胞浆表达。成肌调节因子MypD1散在阳性，核表达。肌细胞生成素Myogenin散在阳性，核表达。见图4。Ki-67指数10%，癌基因双微体-阳性，钙调蛋白结合蛋白阳性，α-平滑肌肌动蛋白阳性，细胞周期蛋白CyclinD1散在阳性，肌特异性肌动蛋白阳性，间变性淋巴瘤激酶蛋白阴性，钙结合蛋白质S-阴性，白细胞分化抗原34阴性，粘蛋白4阴性，黑色素相关抗原45阴性，肌红蛋白阴性，连环蛋白浆阳性，胶质纤维酸性蛋白阴性，细胞因子AE1或AE3阴性。病理诊断为胎儿型横纹肌瘤。
讨论儿童眼眶肿瘤是指发生在眼眶部位的良性或恶性占位性病变，表现多样，按照肿瘤组织的来源可分为表皮外胚层.神经外胚层、中胚层、淋巴造血系统和转移性肿瘤。而源于中胚层肌肉来源的肿瘤相对少见，尤其是横纹肌来源的肿瘤。
一、骨骼肌的发育
骨骼肌是身体中重量和体积最大的器官，主要是横纹肌组织。它是由原始中胚层组织产生的肌节发育而来。在肌肉发育的早期，小的原始纺锤形中胚层细胞分化为成肌细胞，呈圆形或卵圆形，细胞枝位于中央，胞浆中富含肌原纤维。成肌细胞进一步发育后，排列成一排，融合成肌管。随着肌原纤维的纵向增生、增厚和细胞核的外周位置改变，肌管发育为肌纤维，约在第10周时首次出现[1-3]。
二、横纹肌瘤的概述
横纹肌瘤由Zenker于年命名，是罕见的源于横纹肌的良性肿瘤，它在源于横纹肌的全部肿瘤中所占比例不足%[1]。通常，骨骼肌肿瘤是恶性的(如横纹肌肉瘤)，它是儿童和年轻人最常见的恶性软组织肿瘤。良性横纹肌瘤非常罕见。于世凤[3]曾经对例口腔颌面部肿瘤进行分类统计。结果显示，横纹肌肉瘤为例，而横纹肌瘤仅4例。本例患儿横纹肌瘤发生于眼眶内，更为罕见。
三、横纹肌瘤的类型
横纹肌瘤根据临床和病理表现进一步分为心脏型横纹肌瘤和心外型横纹肌瘤两类[4]。
(一)心脏型横纹肌瘤
心脏型横纹肌瘤主要见于结节性硬化症的婴幼儿。这些肿瘤可以发生在心脏的任何部位，界限清晰，非包裹性结节性肿块，大小从几毫米到几厘米不等。它主要累及心肌纤维，属于错构瘤或发育畸形，世界卫生组织将其归类于心脏肿瘤[5]。通常，心脏型横纹肌瘤表现为心脏多发性肿块，仅有10%的病例可见孤立性肿块。光学显微镜下，可见肿瘤由大的多边形细胞组成，细胞浆内有透明的糖原空泡，含有可收缩肌丝的嗜酸性细胞质(蜘蛛细胞)，并将其分隔开[4]。免疫组织化学染色显示典型的骨骼肌免疫表型，如结蛋白、肌生成素和肌肉特异性肌动蛋白阳性。在某些病例中，也有报道黑色素相关抗原基因45表达，结节蛋白和错构瘤蛋白表达缺失，这支持了心脏横纹肌瘤作为结节性硬化综合征组成部分的结论[6-7]。临床上，心脏横纹肌瘤可能会自发消退，尤其是婴儿。但当肿瘤影响心功能时，需行外科手术，预后良好。
(二)心外型横纹肌瘤
心外型横纹肌瘤在临床表现和病理特点上均不同于心脏型横纹肌瘤。心外型横纹肌瘤的特异性基因改变尚不明确。心外型属于真性肿瘤，90%发生于头颈部。其他可见于生殖道、皮肤、四肢、纵隔及腹膜后等全身广泛的解剖部位，并好发于各年龄段。
1、心外横纹肌瘤的分型：心外横纹肌瘤与结节性硬化无关。虽然一些罕见的病例会出现在痣样基底细胞癌综合征(Corlin综合征)中，其他罕见病例可见于多中心横纹肌瘤，且与遗传相关。但心外横纹肌瘤与Patched基因或其他特异性基因改变的关联尚未明确[8-9]。根据肿瘤细胞的分化程度，心外横纹肌瘤分为成人、胎儿和生殖器亚型。成人型和胎儿型主要见于头颈部，成人型多见于成人患者，胎儿型多见于婴幼儿。生殖器亚型仅见于中青年女性患者的阴道和外阴[,5]。在心外横纹肌瘤中，成人型横纹肌瘤占50%；胎儿型横纹肌瘤占40%；生殖器型横纹肌瘤占I0%。成人型与生殖器型横纹肌瘤细胞的分化程度高于胎儿型横纹肌瘤。发生于头颈部的心外横纹肌瘤主要以成人型和胎儿型为主[,5,10]。图1患者术前和术后眼部外观的彩色照像图1A示患者术前眼位的彩色照像右眼上下睑轻度肿胀，眼球前上方轻度突出，右眼球下转不到位;图1B示患者术后眼位恢复正常图患眼影像学的检查图像图A示患者磁共振成像TI增强矢状位，黑箭头示梭形占位病变，与下直肌界限不清，均匀强化;图B示患者磁共振成像TI增强水平位，黑箭头示梭形占位病变;图C示患者眼部彩色多普勒超声图，白色箭头显示右眼球后可探及类圆形实性病变，内回声均匀，中低回声，边界清晰;图D示患者磁共振成像T相水平位;图E示患者磁共振成像TI相冠状位图3患者肿物术中外观的彩色照像图4电子显微镜下患者肿物苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色的显微结构图图4A示患者肿物苏木精-伊红染色的病理检查图像(x40)，可见原始间叶细胞呈束状和巢状排列，黏液样变，肿瘤组织内混有不成熟的脂肪组织;图4B示肿物结蛋白Desmin染色呈弥漫弱阳性，细胞浆表达(x40);图4C示患者肿物成肌调节因子MypD1散在阳性，核表达(x40);图4D示患者肿物肌细胞生成素Myogenin散在阳性，核表达(x40)
.心外横纹肌瘤的病因：目前，心外横纹肌瘤的病因尚未明确，可能与横纹肌发育中的基因突变相关，在部分成人型心外横纹肌瘤中发现有第15对染色体与第17对染色体的平衡易位[11]。少数成人型横纹肌瘤的发生涉及Sonichedghog信号通路中PTCH基因的失调[1]。Robert等[13]认为心外横纹肌瘤的起源细胞是不确定的，很可能起源于经历了横纹肌分化的原始间充质干细胞，而非源自分化的横纹肌组织。心外横纹肌瘤类似于横纹肌肉瘤，可出现在无横纹肌的区域，例如膀胱和胆管。Verdolini等[14]发现例心外横纹肌瘤的病变均由椭圆形核细胞和嗜酸性炎性细胞组成，通过结蛋白和肌红蛋白的免疫反应性排除了其他形态相似的诊断，这表明慢性炎症刺激在横纹肌瘤的发病机理中具有一定作用。3.心外横纹肌瘤的临床表现:头颈部心外横纹肌瘤在临床上主要表现为缓慢生长的无痛性包块，病程可达至数年，平均年。包块为单发或多发，70%呈孤立性包块，6%为在同一解剖区的多发包块，4%可在不同部位出现类似的孤立或多发性包块[5,11,15]。包块可达数厘米大小，其质地柔软或呈橡皮状，无粘连可移动，表mian面颜色无改变[5,15]。应该警惕的是，少数包块的质地与周边肌肉相同，电子计算机断层扫描或核磁共振成像均可见包块与周边组织界限清晰，可能易被误诊为恶性包块[17-18]。成人型横纹肌瘤，常发生于口腔和咽喉部。位于肠道可伴有消化不良甚至肠梗阻[19-1]。4.心外横纹肌瘤的组织学特点:成人型横纹肌瘤肉眼观外表呈均质状棕红色，质地柔软，呈单个或多个结节成分叶状，肿瘤直径为0.5cm~15.0cm，平均为3.0cm。位于粘膜下的胎儿型外横纹肌瘤呈息肉状，其临床表现涉及皮下或粘膜下边界，肿物增长缓慢，逐渐清晰。肿物通常为单个，平均持续时间为8个月。在光学显微镜下，苏木精-伊红染色显示肿瘤边界清晰，无包膜。成人型横纹肌瘤瘤细胞大，多为多角形。胞浆丰富，含嗜酸性颗粒与空池。成人型横纹肌瘤的胞核呈圆形，位置偏移，核仁明显。在光学显微镜下，过碘酸雪夫氏染色可见明显的横纹与不规则排列的棒状细胞质，类似正常的横纹肌细胞。胎儿型横纹肌瘤一般是孤立的病灶[]。胎儿型横纹肌瘤可以分为经典胎儿型横纹肌瘤(黏液型)和中间型胎儿型横纹肌瘤两个亚型。该肿瘤细胞主要由原始的圆形或梭形细胞构成，典型的少细胞型，有丰富的黏液样间质。病理组织学检查显示，胎儿型横纹肌瘤细胞间可见散在的不成熟骨骼肌纤维(似胚胎第9~10周的胎儿肌管样细胞)及丰富的黏液基质，横纹很少见，通常很难识别[3]。经典胎儿型横纹肌瘤的病理特点，表现为分化很好的梭形细胞和细小胎儿肌管随机分布在丰富的黏液样基质中。中间型胎儿型横纹肌瘤具有不同的分化程度，介于经典胎儿型横纹肌瘤和成人横纹肌瘤之间，可见条带状横纹肌细胞交错分布，类似于平滑肌细胞呈束状排列;细长纺锤状横纹肌母细胞和神经节样横纹肌母细胞，由大量分化程度更高的成肌细胞和形态不太明显的原始纺锤体细胞组成。中间型胎儿型横纹肌瘤有丝分裂活动缺失至罕见，细胞性不典型，通常因坏死缺失，含有较成熟的横纹肌细胞[4]。在电子显微镜下可见肌动蛋白，肌凝蛋白、肌丝、Z带及糖原颗粒[,5,4]。本例肿瘤发生于眶内，属于黏液型，原始间叶细胞呈束状及巢状，并其有丰富的黏液基质，伴有少量不成熟的脂肪组织.鲜有报道。
5.免疫表型:横纹肌瘤的免疫组织化学特征包括肌肉特异性肌动蛋白.结蛋白.肌红蛋白及肌原调节蛋白MyoD1均阳性。而肌特异性肌动蛋白.肌丝蛋白，部分波形蛋白.α-平滑肌肌动蛋白和钙结合蛋白质S-蛋白偶为阳性[5-5]。对上皮细胞进行免疫标记，结果显示嗜铬粒蛋白.突触素.胶质纤维酸性蛋白或分化簇68均无反应[]。本例患者病理免疫组织化学染色结果显示Desmin染色呈弥漫弱阳性，细胞浆表达，肌原调节蛋白Myo-D1散在阳性，核表达。肌细胞生成素Myogenin散在阳性，核表达，Ki-67指数为10%，癌基因双微体阳性，钙调蛋白结合蛋白阳性，c-平滑肌肌动蛋白阳性，细胞周期蛋白CyclinD1散在阳性.肌特异性肌动蛋白阳性。
四.胎儿型横纹肌瘤
1.胎儿型横纹肌瘤的流行病学:胎儿型横纹肌瘤好发于男性婴幼儿的头颈部，年龄常小于3岁。然面，各个年龄阶段及全身广泛的解剖部位均可受累，但不包括生殖器横纹肌瘤.0岁以上成年人的胎儿型横纹肌瘤极少见。胎儿型横纹肌瘤最早于年报道，包含9个病例[6]。截至目前，累积报告约余例，多为散发报道。最大样本量的病例报道包括4例胎儿型横纹肌瘤，患者年龄从3d～58岁(中位数为4.5岁)，年龄小于或等于1岁的患者有10例，占4%；先天性者6例，占5%；年龄大于或等于15岁者有11例，占46%[7]。
.临床表现:多数胎儿型横纹肌瘤患者表现为无症状结节或者肿块，无痛性。肿块位于声带处时常有声音嘶哑，膀胱肿瘤则表现为血尿。临床诊断包括黏膜下囊肿，血管畸形，或不明良性病变[8-30]。黏液型胎儿型横纹肌瘤是在出生后1年内出现的头颈部皮下病变，尤其在耳前和耳后区域。中间型胎儿型横纹肌瘤也存在于头颈部的皮肤和粘膜的软组织中，常见于成人[31-34]。在胃和腹膜后，四肢和肛门周围也可见报道[31-35]。少数病例伴有痣样基底细胞癌综合征，该病为常染色体显性遗传病，表现为幼年期患有多灶性基底细胞癌，各种骨异常(特别是助骨)和牙源化囊性瘤[1]。
3.诊断与治疗:胎儿型横纹肌瘤可能是横纹肌分化异常或遗传异常引起真正肿瘤的中间过程。胎儿型横纹肌痛是否会转化为恶性尚无共识。多数学者认为胎儿型横纹肌瘤并不产生恶变。对于胎儿型横纹肌瘤，建议完全切除;术前不提倡化疗，以避免可能会增加不必要的风险;仅对特殊位置的胎儿型横纹肌瘤患者进行随访[36-38]。
五、心外横纹肌瘤的诊断与鉴别诊断
术前诊断心外横纹肌瘤很困难。诊断很复杂，一是由于病例数量稀少;二是由于横纹肌肉瘤与胎儿型横纹肌瘤的中间型有诸多相似之处。
(一)3类心外型横纹肌瘤的形态差异
成人横纹肌瘤由成肌细胞组成。成肌细胞是分化的大细胞，胞浆内有丰富的肌丝。胎儿型横纹肌瘤和生殖罃型横纹肌瘤形态相似，均由原始梭形细胞和分化程度较高的成肌细胞组成，细胞核居中，核仁突出，胞浆稀少，胞浆嗜酸性丰富，横纹状，成肌细胞通常也可见，但数量很少，尤其是胎儿型。成人型仅由成肌细胞组成，未发现原始纺锤体细胞成分[4]。
(二)与其他疾病的鉴别诊断
1.恶性肿瘤和炎症:心外横纹肌瘤呈无痛性缓慢生长、质地柔软与周边组织无粘连，上述临床特点可与恶性肿瘤和炎症相鉴别。由于头颈部横纹肌瘤为罕见病变，对其诊断主要依赖于组织学检查。大多数学者推荐术前应首选穿刺活检，胞浆中的横纹结构与肌源性蛋白的特殊染色是诊断横纹肌瘤的主要依据。但本例患者肿瘤位于眶内，与右眼下直肌分界不清，右眼球受压向前上方移位，穿刺风险巨大，建议手术切除。在组织学检查时应注意鉴别成人横纹肌瘤与颗粒细胞瘤.胎儿型横纹肌瘤与横纹肌肉瘤。颗粒细胞瘤细胞内无横纹和空泡，钙结合蛋白质S-为强阳性，缺乏肌丝蛋白、肌动蛋白及肌红蛋白[5,39-40]。横纹肌肉瘤通常表现为快速增长，具有侵袭性，在光学显微镜下通常可见上皮细胞下存在致密的新生层，核分裂相多见，有丝分裂活性高。横纹肌肉瘤中坏死和严重的细胞异型性是常见的征象[]。
.伴有骨骼肌成分的恶性肿瘤:皮肤的Triton肿瘤和横纹肌瘤间叶性错构瘤均是非常罕见的病变，见于幼儿。神经和(或)脂肪组织的存在可以区分错构瘤和横纹肌瘤。错构瘤是一种良性肿瘤样畸形，由正常细胞组成，但排列随机。横纹肌间质错构瘤以成熟骨骼肌的混乱排列为特征，是一种罕见的先天性深层真皮和皮下脂肪畸形。该病变起源于真皮，表皮正常，组织学特征显示皮肤附件混合在一起，杂乱无章地混合着横纹肌纤维，包含间质成分，例如脂肪组织、血管和弹性纤维，并以不同的数量存在。Triton肿瘤包含多种细胞类型，如横纹肌间质错构瘤，但其主要与深部软组织中的神经细胞有关。胎儿型横纹肌瘤含有不成熟的横纹肌成分，而横纹肌间质错构瘤主要由成熟的横纹肌纤维组成。相反，平滑肌错构瘤具有平滑肌组织，且无横纹肌细胞的特征性排列]。胎儿型横纹肌瘤无核的异型性和坏死，核分裂相不常见，这是区别横纹肌肉瘤的重要指标[4-45]。
3.与其他肿瘤:还需要和皮肤横纹肌性间叶错构瘤、神经肌肉迷芽瘤、孤立性纤维瘤、婴儿型纤维瘤病、神经纤维瘤、纤维瘤及炎性假瘤等进行鉴别。
六、心外横纹肌瘤的治疗与预后
(一)治疗
胎儿型横纹肌瘤被认为是良性肿瘤。手术切除是治疗的主要方式。提倡完整切除，反对局部扩大切除。
(二)预后
心外横纹肌瘤通常不会发生转移与恶变。有学者认为口腔部位的横纹肌瘤与牙瘤类似，肿瘤生长有自限性，当其长到一定大小后会停止生长[0]。
1.复发:复发非常少见，即使肿瘤不完全切除，也很少见到复发，但也有学者提出，心外横纹肌瘤的局部复发率为10%-4%[5]。目前，关于肿瘤是否复发尚未有统一意见。多数学者将复发归因于肿瘤切除不彻底[5,13]。肿瘤即便是复发，其生长速度也非常缓慢。Scrivner等[46]认为术后10年以上局部出现同类肿瘤方可认定为复发瘤。但当心脏外横纹肌瘤呈多结节性并且毗邻重要的神经血管时，完整切除肿瘤是非常困难的。
.恶变:肿瘤恶变罕见。曾有两例儿童患者恶性转化的报告，1例患者3个月，另外1例18个月，分别于肿瘤切除术后的第个月和3个月时复发为横纹肌肉瘤[4]。虽然在成人患者中无恶性转化或复发的报道，但Jacques等[47]报道了一例31岁女性病例，该病例为混合性胎儿型横纹肌瘤和胚胎性横纹肌肉瘤。年，Bale等[48]报道了一例4岁男童横纹肌肉瘤向横纹肌瘤转化的病例。
综上所述，胎儿型横纹肌瘤的组织起源可以通过病理学、免疫组织化学及电子显微镜超微结构加以证实，但其发病机制仍未完全确定。当前的研究结果提示，心内型横纹肌瘤更可能是一种错构瘤而非真正的肿瘤，而心外型横纹肌瘤(特别是成年型)是真性肿瘤。胎儿型横纹肌瘤诊断与治疗的关键是鉴别诊断，尤其需要与胚胎性横纹肌肉瘤相鉴别，可根据有无核的异型性和核的分裂相作为鉴别指征。胎儿型横纹肌瘤在形态上有过渡，周边分化较成熟;边界清，无侵袭;常位于头颈部;组织无坏死，无核异型性和分裂相;出生后即可发现，呈良性经过，完全切除后即可治愈，通常无侵袭性。本例手术完全切除术后随访1年，未见明显复发迹象。
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