点击上方“转化医学网”订阅我们！
干货
靠谱
实用
年7月15日，由杭州经济技术开发区管委会、上海市浦东新区生物产业行业协会主办，转化医学网、和达高科承办的“国际精准医疗（杭州）产业发展论坛”于杭州经济技术开发区（下沙）盛大开幕。
在7月15日的主论坛上，中国工程院丁健院士作了《抗肿瘤药物敏感与耐药——从激酶抑制剂耐药及克服策略讲起》的报告，丁健院士谈到，目前肿瘤的临床治疗依然面临着许多的困境。其中包括临床响应率依然有限，获得性耐药容易发生，原发性耐药广泛存在。而肿瘤高度异质性是其主要的根源所在，肿瘤发生发展过程中由于基因组的不稳定型，导致不同肿瘤细胞进化方式不同，进而造成不同基因背景肿瘤clones和subclones的混合共存。
他强调，虽然基因突变导致的耐药中，EGFR抑制剂约占60%（一代抑制剂以TM突变为主、三代抑制剂以CS突变为主）；ALK抑制剂约占28~49%（一代抑制剂以LM突变为主，二代抑制剂以GR突变为主），但基因突变介导耐药的这种形式不是多数，远不能解释过于复杂的耐药机制。
生物系统重编程导致的耐药应该引起重视，而这其中包含激酶组重编程、细胞因子群重编程、表观修饰重编程、代谢重编程和免疫微环境的交互作用。面对耐药系统错综复杂、动态变化代偿性重编程丁健院士认为我们更应该聚焦具有广阔市场潜力的明星靶点、挖掘具有国际竞争空间的优势靶点、重点立足肿瘤生物学事件内在联系的耐药靶点。同时我们应当建立实时监控：监控敏感预测标志物，精准筛选病人；监控疗效监控标志物，精准跟踪疗效。通过这些监控标志物，可以及时有效评判治疗效果、尽早排除原发性耐药，避免无效治疗、实施监控获得性耐药的产生、指导耐药克服策略。
丁健院士强调，c-Met与肿瘤的关系不容忽视：我们都知道，MET基因扩增、ex14突变是其敏感标志物。而c-Met在绝大部分肿瘤中高表达、异常激活且与肿瘤生长、转移、预后密切相关，其次，c-Met介导EGFR、BRAF等众多激酶抑制剂的原发性及获得性耐药的发生。当前，近30个抑制剂处于临床不同阶段，但尚无抑制剂上市。
最后，丁健院士简要介绍了目前他所领导研究的主要目标：以肿瘤和代谢性疾病为核心，针对中国人群高发肿瘤、自身免疫性疾病、2型糖尿病等代谢性疾病和神经精神性疾病，发展个性化药物研究的新理论、新方法和新技术，建立我国个性化药物研发新模式，进行疾病的分子分型，研发一批个性化药物。而达成这些目标需要解决许多难题，与治疗相关的复杂性疾病分子分型、患者个性化差异与药物耐药机理，药物分层特征与个性化用药模式、针对新靶标的新分子发现和确证都应该成为研究的重点。
在主论坛上，国家上海新药安全评价研究中心马璟主任作了题为《新型抗体药物临床前安全性评价》的报告。在报告中马璟主任指出，传统的单克隆抗体面临着诸多的问题：分子量大、组织穿透性有限、生产成本高、用药剂量较大且可能存在免疫原性，而新型抗体药物与之相比能将细胞毒药物选择性投递到靶组织中，提高靶组织药物浓度并降低系统性暴露，真正达到减毒增效的作用。
她强调，多功能抗体与传统的单克隆抗体相比更具有独特的优势与潜力：多功能抗体能够发挥独特的协同作用并减毒、可以同时阻断两种不同通路或具有crosstalk靶点、可能潜在地增加结合特异性并降低脱靶等副作用。而本身在血友病治疗上，与重组凝血因子相比，双抗在稳定性、PK行为上具有巨大优势，且给药频率可以由1天降为1个月。
马璟主任谈到，理论上，CAR-T能实现的靶点也都可以采用双特异单抗尝试。多功能抗体具有良好的组织穿透能力，尤其是多结构域Nanobody等，分子量小，在肿瘤组织具有更好的组织渗透。同时，抗白蛋白结构域赋予其良好的PK行为。
转移是肿瘤致死的重要原因，年数据显示：全球癌症发病率为.5人/10万，致死率达.5人/10万，其中90%以上是由于肿瘤转移。肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径到达其他部位继续生长。50%以上的实体癌症未确诊前已有亚临床转移，这也使得转移成为了恶性肿瘤的重要生物学特征。肿瘤侵袭转移是连续、渐进、多因素、多步骤动态的过程。
针对肿瘤转移这一议题，在本次论坛中，浙江大学药学院杨波院长作了题为《抗肿瘤转移药物新靶点与药物研究》的主题报告。杨波院长表示，要想成功干预肿瘤转移，可以从抑制肿瘤细胞侵袭能力、靶向于肿瘤干细胞、杀灭扩散肿瘤细胞、抑制血管新生、抑制淋巴管新生着手。
她谈到，肿瘤干细胞（CSC）对细胞毒性药物具有先天性的抵抗能力，与肿瘤细胞的运动性、侵袭性和抗凋亡能力密切相关。针对CSC相关信号通路，如Hedgehog信号通路、Notch信号通路以及Wnt信号通路，是目前的研究热点。
Hedgehog癌症信号通路调节胚胎发育和成体许多组织器官干细胞的自我更新与增殖，该信号通路的异常活跃对维持干细胞特性非常重要。Hedgehog癌症信号通路由Hedgehog配体、Ptch/Smo受体复合物启动，Ptch/Smo分别由抑制癌基因Patched和癌基因Smothened编码，Ptch对Smo起负调控作用，开发的药物主要是Smo抑制剂。Smoothened抑制剂目前已有Vismodegib上市。而Notch信号通路在进化中高度保守，具有调控细胞增殖、分化和凋亡的功能，且在维持干细胞特性方面发挥重要作用。
最后，杨波院长分享了她最近正在开展的工作，分别为缺氧微环境增强肿瘤细胞运动能力机制研究及药物研究（发现HIF-1a-WSB1-RhoGDI2信号通路促进肿瘤转移）和肿瘤缺氧微环境介导肿瘤相关巨噬细胞M2型极化及干预策略研究。
END
赞赏
