期刊：AmJCancerRes
IF：5.
发表时间：.8
摘要
不同类型的肿瘤表现出不同的基因组改变。这些改变包括单核苷酸变异（SNV），拷贝数改变（CNA）或结构改变。我们讨论了成人和儿童肿瘤的基因组，特别是实体肿瘤，概述了肿瘤中的突变特征，以及全面对比成人和儿童实体肿瘤中基因组改变的不同。本综述还讨论了基因组学在成人和儿童实体恶性肿瘤的分子精准医学中的作用，以及对各种靶向治疗的耐药机制的理解。
单核苷酸变异（SNV）和小插入/缺失（indels）
各种综合基因组调查表明，体细胞获得的基因组事件，特别是在成人肿瘤中，其特征是驱动基因中SNV和插入缺失的积累（见图1）。在所有恶性肿瘤中具有最高总突变负荷的黑素瘤（16.8突变/Mb），在BRAF、NRAS、CDKN2A、TP53、PTEN、RAC1、MAP2K1、PPP6C和ARID2等驱动基因中都具有点突变。与此形成鲜明对比的是，SNV和插入缺失在儿童恶性肿瘤中的情况要少得多。骨肉瘤通常包含p53和RB1基因的遗传畸变，以及ATRX、DLG2和PTEN突变。
图1儿童和成人肿瘤中报道的显着突变的驱动基因谱
拷贝数改变（CNAs）
CNA在成人和儿童肿瘤中都很常见。ERBB2和IGF2的扩增在结直肠癌中常见。前列腺癌也表现出不同程度的CNA，与惰性和低Gleason肿瘤相比，更具侵袭性的原发性和转移性肿瘤表现出更多的异常。一组独特的儿童高级别胶质瘤在常见的成人型胶质母细胞瘤基因中表现出扩增，如PDGFRA，EGFR，CyclinD/CDKs和MYC。在儿童视网膜母细胞瘤中也报道了NMYC和OTX2扩增。
结构改变（基因融合和染色体重排）
儿童肿瘤发病机制的一个主要特征是特定结构变异的发生率相对较高，以及它们与组织学肿瘤亚型相关的特异性。导致致癌融合蛋白的特异性易位似乎在肿瘤起始中起驱动作用。例如EWS肉瘤中的EWS相关融合基因（EWS-FLI1、EWS-ERG及多个其他发生频率低的融合伴侣基因）。相反，结构变异在成人实体瘤中较少见。成人肿瘤的结构变异包括结直肠癌中的NAV2-TCF7L1融合、前列腺癌中的TMPRSS2-ERG融合、非小细胞肺癌中的EML4-ALK、KIF5B-RET、ROS-SCL34a2融合基因以及膀胱尿路上皮癌中的FGFR3-TACC3融合等。
个性化治疗
靶向治疗
在一小部分儿童实体瘤中，通过提供治疗靶点，遗传学发现可用于直接的治疗，从而改善了患者的治疗效果。例如靶标ALK，它在治疗儿童炎症性肌纤维母细胞肿瘤和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）方面取得了成功，但由于ALK激酶结构域中的突变特异性结构变异赋予对当前可用ALK抑制剂的抗性，因此在神经母细胞瘤中的情况较少。靶向治疗在成人肿瘤中更常见，见表1。
表1目前批准的成人肿瘤靶向治疗及其各自的靶点
展望
早期发现和干预可能是降低肿瘤发病率和死亡率的有效手段。非侵入性分子方法或分析（液体活组织检查）的开发可以影响早期检测和可能的临床结果。循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA在实体瘤的血液和/或淋巴管中扩散，大量研究表明，CTC和ctDNA可用作预测转移性甚至早期癌症患者的疾病进展和存活率的标志物。基于免疫的肿瘤疗法已经成为肿瘤临床治疗的靶向治疗策略的最前沿，主要是成人恶性肿瘤。基于分子分型的个性化治疗策略，无论是靶向治疗还是基于免疫治疗，都必须考虑到肿瘤内部的异质性。基因组改变的识别为成人和儿童癌症精准治疗提供了新的策略，包括风险评估、非侵入性检测、分子诊断和个性化治疗等。
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