来源：中华病理学杂志
作者：余韬，吕飒丽，李岩（南京医科大学生物信息学系）
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上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)是多细胞生物胚胎形成的基础过程，主要特征为上皮细胞丧失原有特性而获得间质细胞特性。EMT不仅被广泛发现于胚胎形成过程中，而且也常在肿瘤发生发展中被观测到。尤其是胚胎植入和肿瘤侵袭转移，这两个关系密切的生物学行为中EMT都发挥了重要作用。同时，许多参与到EMT的蛋白分子、转录因子和生长因子等成分也正是胚胎形成和肿瘤发生发展的重要组成部分，因此EMT研究有可能成为肿瘤预防和治愈的一个突破口。本文就EMT及相关因子在胚胎形成和肿瘤发生发展中的作用进行综述。
一、EMT的作用机制
上皮细胞是人体的一道严密防线，它们通过紧密连接、间隙连接和黏着连接彼此相互结合，固定在基底膜上，具有典型游离面-基底面极性，高表达细胞角蛋白(CK)18、CK19、E-钙黏蛋白(E-cadherin，E-cad)和β-连环蛋白(β-catenin)等标志物。间质细胞与上皮细胞相邻，但它们呈梭形，无极性，组织松散，特征性高表达N-钙黏蛋白(N-cadherin，N-cad)、纤连蛋白和波形蛋白。而当上皮细胞在一些细胞因子的作用下，失去极性及细胞间连接，而获得浸润性和游走迁移能力，变成具备间质细胞形态和特性的细胞，这个过程即被定义为EMT[1]。它最初被认为是一种特殊的细胞分化过程，不仅发生于正常胚胎发育过程中，而且能促成多种病理事件。
EMT发生的基础事件是E-cad的丢失，可归为3个步骤：(1)E-cad下调导致上皮细胞失去细胞间相互作用；(2)上皮细胞的CK结构改变，演变为纺锤形纤维细胞态；(3)上皮细胞上调波形蛋白等间质蛋白，获得间质细胞的特性。通过以上步骤，上皮细胞间的细胞连接、细胞骨架和极性都被改变，它们的变形、迁移、运动和抗凋亡等能力得到增强，从而参与到细胞凋亡、细胞浸润和细胞侵袭等多种过程中。
二、EMT发生的分子生物学基础
EMT的发生与多种蛋白分子、转录因子和生长因子有关，涉及多个信号转导通路和复杂的分子机制，这些因子可以直接或间接地下调E-cad，从而诱发EMT，在胚胎形成和肿瘤发生发展过程中扮演了重要的角色。
1．EMT相关的蛋白分子：
纤维蛋白是上皮组织中的一类依赖Ca2＋的细胞间跨膜粘连糖蛋白分子，主要参与细胞间连接，共有E-cad、P-钙黏蛋白(P-cadherin，P-cad)和N-cad3种类型，而E-cad正是EMT的关键分子，它通过细胞内外黏附功能，形成E-cad—β-catenin—α-catenin复合体，维持上皮细胞间连接，抑制肿瘤细胞移动和侵袭，因此E-cad的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关。与之相反，N-cad在EMT发生后表达增加，它可促进细胞运动和转移，与肿瘤的侵袭能力呈正相关。此外，许多其他蛋白分子也可参与到E-cad介导的细胞间黏附，如瘤抑制蛋白(APC)会与E-cad竞争β-catenin结合位点，从而影响β-catenin在Wnt信号通路中的作用[2]。因此，蛋白分子是EMT重要的生物学基础。
2．EMT相关的生长因子：
研究证实许多生长因子参与到EMT的诱导过程中，包括肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源性生长因子(PDGF)等受体酪氨酸激酶(RTK)，以及受体丝氨酸/苏氨酸激酶中的转化生长因子(TGFβ)等。这些生长因子通过多种方式参与到EMT的过程中：如HGF和FGF可通过RAS/MAPK或者PI3K通路使细胞间连接变得松散，从而诱发EMT；IGFⅡ可以促进β-catenin转移到核内，导致胞质内纤维蛋白降解；FGF和TGFβ还能诱导基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9的表达，从而促进基膜的降解。总之，生长因子能与上皮细胞表面相应受体结合，通过细胞内的RAS、Src、Rho、PI3K和Wnt等多种信号通路转入核内，再活化不同核内转录因子，调节转导基因的表达，最终促进EMT的发生，在胚胎形成和肿瘤发生发展等过程中发挥重要作用。其中TGFβ作为第一个被发现的能成功诱导EMT的因子已进行了广泛研究，被认为是诱导EMT最重要的生长因子。在胚胎形成过程中，TGFβ在胚胎组织，尤其是在鄂部和心脏的室间隔等部位高度表达。而在肿瘤演进过程中，TGFβ扮演着双重角色，在肿瘤起始阶段，TGFβ作为一种肿瘤生长抑制因子，可使细胞周期停于G1期，抑制原位肿瘤细胞的生长；但在肿瘤晚期，TGFβ却促进肿瘤生长，其过度表达则会加剧EMT，导致肿瘤细胞转移、肿瘤血管形成和逃避免疫机制，进一步加强肿瘤的侵袭性[3]。
3．EMT相关的转录因子：
转录因子是一种结合到特定DNA序列的蛋白质，从而控制遗传信息从DNA到mRNA上的转录速率。转录因子能调控EMT相关分子标志物基因的表达，研究发现Snail1、Snail2、ZEB1、KLF8、Twist和FOXC2等转录因子可促使EMT发生[4,5]。(1)Snail1和Slug：Snail是锌指转录因子，包括Snail1(snail)、Snail2(slug)和Snail3(smuc)，主要以锌指区域与E-cad启动子上的E盒结合，抑制E-cad转录，从而导致EMT。在胚胎发育中，Larue和Bellacosa[6]描述在Snail的刺激下发生的EMT可促进中胚层和神经嵴的形成。而当Snail在上皮细胞中过表达，将造成肿瘤发生并获得侵袭性和转移性。而Slug还可通过抑制细胞凋亡，促进肿瘤发展。(2)ZEB1：ZEB1是一种锌指转录蛋白，它既可与E-cad启动子区域上的E盒序列连接，从而抑制E-cad、CK等的转录，又可通过与CDH1启动子上的E2盒结合，抑制E-cad的转录，促使EMT发生。ZEB1在胚胎形成和肿瘤发生发展中广泛地发挥作用，其发生突变易导致多形性角膜后层营养不良，并与肺癌的侵袭和转移有关[7]。(3)Twist：Twist是一种包含基本螺旋-环-螺旋结构域的转录因子，Twist1可直接或间接地结合到E-cad启动子区的E盒片段上，同时上调成纤维细胞特异蛋白-1、纤连蛋白、波形蛋白和Rho基因表达[8]，从而抑制E-cad，造成EMT。Twist在中胚层分化、体壁肌肉的构型中发挥关键的作用。人Twist基因的突变将会造成塞-科综合征(Saethre-Chotzensyndrome)，表现为身材矮小、颅缝早闭、前额突出、眼帘下垂、上颌骨发育不全等畸形[9]。而研究结果也表明，患有塞-科综合征的妇女乳腺癌的发病率也会增高[10]，提示Twist突变将提高患癌风险。
4．EMT相关的信号通路：
许多信号通路可诱发EMT，包括TGFβ通路、Wnt通路、PI3K/AKT通路、Src通路、Ras-MAPK通路及整合素通路等。其中参与早期胚胎发育的三个主要信号通路：TGFβ通路、经典的Wnt/β-catenin通路以及非经典Wnt通路都在EMT的启动上发挥重要作用。(1)TGFβ通路：根据是否受到Smad蛋白家族的调控，TGFβ调节EMT的信号通路主要可分为Smad依赖性和Smad非依赖性的两种类型。①Smad依赖性信号通路：TGFβ与丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族中的TGFβ受体结合并使其磷酸化，激活下游通路后由Smad和其他转录因子组成转录复合体进行调控。Smad依赖性信号通路能够诱导HMGA2、Snail、Slug、Twist和ZEB表达，从而促进EMT发生。②Smad非依赖性信号通路：此通路由TGFβⅠ型受体，结合泛素连接酶TRAF6和金属蛋白酶TACE等激活因子合作完成，诱导Snail等转录因子的表达，促进EMT发生。TGFβ信号通路在生殖细胞与胚胎发育、组织炎症和修复以及免疫细胞的发育、分化和参与免疫应答等方面发挥重要作用。在肿瘤演进过程中，TGFβ信号通路在早期表现为抑制效应，随着肿瘤的发展而成为促其发展的介质。在肿瘤发展后期，TGFβ诱导的Smad可促进EMT过程，加速肿瘤发展。(2)Wnt/β-catenin信号通路：Wnt信号通路是一条在生物进化中极为保守的通路。Wnt对EMT起调节作用，从而在胚胎形成过程可促使细胞快速增生和迁移。而当这些过程失调时则会诱发细胞过度增殖和转移，最终导致肿瘤发生。Wnt信号通路十分复杂，目前认为其至少有3种类型：①经典Wnt通路，即Wnt/β-catenin通路，该通路激活后会使细胞质内β-catenin稳定并积累，然后β-catenin进入细胞核激活靶基因表达；②Wnt/PCP通路；③Wnt/Ca2＋通路。Wnt与骨、心、肌肉、肺和卵巢等器官的形成密切相关，具体包括：体轴形成、细胞增殖、细胞分化和细胞转移。而当APC基因结构失调区突变、Wnt配体过表达、抑制物丢失和调节通路失活等机制发生时，Wnt会使细胞核和细胞质中β-catenin过度表达，并由于发生EMT导致转移，在乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤中，高表达β-catenin的患者预后往往较差。多种信号通路相互作用，激活并以自分泌的方式维持EMT和间质细胞特性。同时，RTK通路、TGFβ通路、Wnt通路、NF-κB通路和整合素通路也是原发肿瘤形成过程中的重要途径。因此，EMT与胚胎发育和肿瘤形成密切相关。
5．EMT相关的微小RNA(miRNA)：
miRNA是19～24nt的小片段非编码RNA分子，可与多个靶mRNA的3′非翻译区结合，导致mRNA转录抑制或降解，进而下调其基因表达，在调节基因和蛋白水平表达中具有重要作用[11]。而miR-家族，包括miR-a、miR-b、miR-c、miR-和miR-，被视为EMT调控分子家族。它们可直接作用于ZEB及SIP1mRNA，调节Twist、Snail、ZEB1和ZEB2等EMT相关的转录因子，与EMT关系密切。在发生EMT的细胞中miR-表达明显下降，侵袭程度高的乳腺癌细胞普遍存在miR-家族的缺失现象[12]。miRNA的表达在多种肿瘤细胞系中都和编码E-cad的基因CDH1和编码波形蛋白的基因VIM密切相关，这些miRNA的表达和CDH1基因呈正相关，而和VIM基因呈负相关，即它们可以上调癌细胞中E-cad表达，抑制EMT过程，从而降低肿瘤侵袭性。
6．微环境对EMT的影响：
微环境指的是细胞间质及其中的体液成分，微环境的稳定是保持细胞正常增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件。微环境中的细胞外基质(ECM)成分及MMP等酶类的改变可导致细胞增殖、外形改变和转移能力的获得，从而促进EMT。在肿瘤发生过程中，一些肿瘤细胞可分泌MMP3和MMP28到ECM中，通过Rac1和活性氧自由基的作用来诱导EMT的产生。在原发性肝癌中，发生EMT的细胞通过上调Snail和SIP1转录因子强烈地促进MMP1、2、7的表达，降解ECM，增加肿瘤细胞浸润能力。证明EMT与微环境关系密切。
三、EMT与胚胎形成
在胚胎早期发育过程中，上皮样细胞和间质样细胞的形态转变，包括EMT和间质上皮转化(mesenchymal-epithelialtransition，MET)，将决定胚胎发育成功和完全与否。研究表明，EMT在胚胎着床和胚层分化、器官形成和神经系统分化等过程中起到了不可缺少的作用[13]。
1．胚胎着床和胚层分化：
EMT与胚胎着床植入和胎盘形成密切相关，包括体壁内胚层和中胚层的分化以及定形内胚层的形成。胚泡外围的滋养外胚层细胞首先经过EMT使胚胎侵入到子宫内膜并锚定在胎盘上，以利于母体与胎儿之间进行营养和气体的交换。之后在原肠胚形成阶段，上胚层的部分上皮样细胞迁移到中线形成原条，发生EMT和内陷，产生中胚层和内胚层，上胚层的剩余部分则转变成外胚层。胚胎由此从一个单层变成三个胚层的原肠胚；中胚层和内胚层可再经过EMT和MET过程进一步发育成成体的多种组织和器官。在分子水平，经典的Wnt和TGFβ信号通路在原肠胚形成中发挥重要作用，Wnt信号通路可由TGFβ介导，当它们缺失时，EMT不会发生，中胚层也不会发育。如缺少Wnt3的胚胎在原肠胚时期不能经历EMT；Wnt8c异常表达可产生多个原条。
2．器官发育：
EMT与原肠胚、四肢以及肺、肾、胃、心、肝等器官的形成有关。如在肝的形成过程中，TGFβ通过Smad信号通路激活Snail基因、下调E-cad的表达来启动肝索的EMT。经过EMT的细胞在胚肝环境中存在，并具有转变为造血细胞的能力，因而此时的肝脏有造血功能；而妊娠晚期和出生后的肝脏中，EMT不再发生，造血功能消失[14]。另外，心脏在胚胎发育期间，房室瓣发生EMT，心上皮细胞也可在球室襻形成后期通过EMT转变为血管内皮细胞和平滑肌细胞，并分泌特异因子影响邻近的间质分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞，促进血管和心肌细胞形成。
3．神经系统分化：
EMT促进背神经上皮细胞向神经管嵴细胞的转化，并协助神经管嵴细胞迁移形成神经管和肌肉骨骼系统，促进纤维形成和骨形成。同时，转化后间质细胞的形态特点使细胞得以向胚胎特定区域移动，并使背神经上皮细胞进一步转化为外周神经系统中的多种神经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞或分化为心脏、面颊和颈部结缔组织。神经胚时期EMT的调控信号通路与原肠胚时期相似，也是由Wnt、FGF、BMP、c-Myb和Msx-1等通路来调控的，尤其是由BMP信号通路来诱导神经胚细胞发生迁移。
四、EMT与肿瘤发生发展
上皮细胞的多形性改变和去分化表现是肿瘤演进的标志，而EMT与之紧密相关，常出现在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等上皮性肿瘤中，甚至在多数肿瘤的原位即可发生，参与了90%以上的肿瘤细胞侵袭转移。对乳腺癌和结肠癌的研究表明，肿瘤细胞的外形改变及其黏附性的下降和消失在肿瘤的原位侵袭和远处转移的过程中发挥了重要作用。而EMT正是上皮细胞获得迁移能力的重要方法，因此对肿瘤发生发展意义重大。
1．肿瘤细胞浸润：
浸润是指恶性肿瘤细胞在质和量方面异常地分布于组织间隙的现象，是肿瘤细胞粘连、酶降解、移动和基质内增殖等一系列过程的表现。研究发现，发生EMT的细胞能够在基底膜上生长并穿透基底膜，提示EMT是体内肿瘤细胞突破基底膜浸润生长的重要机制。对不同类型肿瘤细胞的研究也发现，呈上皮样的肿瘤细胞，特异性表达E-cad，多为非浸润性；而呈纤维样的肿瘤细胞有E-cad丢失现象，则为浸润性。这些结果证明EMT在肿瘤浸润过程中起到重要作用。在分子水平，Han等[15]发现，在皮肤癌中，TGFβ可通过激活多种下游分子，引起肿瘤细胞的EMT，从而导致肿瘤细胞浸润。
2．肿瘤细胞转移：
肿瘤侵袭转移指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管和体腔，并迁徙到其他部位继续生长，形成同样类型的肿瘤。肿瘤的转移过程与EMT密不可分，原发肿瘤的癌细胞因为E-cad的下调，导致其移动性增加，失去细胞间连接并穿透基底膜，从而侵入血管。之后肿瘤循环细胞离开血管，在一些微环境因素的刺激下，上调E-cad，重新获得上皮细胞表型和特性，发生MET[16]。最终，肿瘤循环细胞形成微小转移病灶，完成肿瘤转移过程。值得注意的是，部分高度转移的肿瘤(前列腺癌、乳腺癌)的EMT可不完全，E-cad和细胞极性仍存在，它们是通过细胞团的集合迁移发生转移。这一机制的存在说明EMT对某些肿瘤的转移不是必需的。
3．肿瘤细胞凋亡：
EMT可以对抗细胞凋亡，发生EMT的细胞可通过活化抗凋亡信号通路或因子，加速细胞周期和细胞增殖。同时细胞本身由上皮细胞变为间质细胞，也可能是抗凋亡的一个重要原因。Twist1和Twist2以及ZEB1可保护胚胎纤维原细胞免于衰老。与之类似，细胞因子TGFβ可导致肿瘤细胞逃避免疫监督而发生侵袭，在这个过程中EMT起协同作用并抑制细胞凋亡。研究证明TGFβ可诱导肝脏实质细胞发生凋亡，存活下来的细胞群会发生EMT，发生EMT的细胞可具有一定抗凋亡活性，这个过程可能与EGF信号通路有关。
4．肿瘤耐药：
EMT还与肿瘤抗药性有关，一方面耐药细胞更容易发生EMT，如对紫杉醇有抗药性的卵巢肿瘤上皮细胞系上有EMT标志物的表达。另一方面，发生EMT细胞也可能出现耐药性。Jechlinger等[17]发现，TGFβ能激活MAPK通路，导致EMT的发生。而MAPK激活，可上调乳腺癌耐药相关蛋白BCRP和多药耐药基因2的表达，从而导致耐药。此外，Snail也可通过抑制p53抑制物的凋亡，对紫杉醇、阿霉素和放射疗法产生抵抗力。
5．肿瘤干细胞：
自年Bonnet和Dick[18]首次通过细胞表面标志分离出人急性粒细胞白血病干细胞以来，人们又相继在乳腺癌、脑瘤、结肠癌等实体肿瘤中证实了肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞，虽然在肿瘤细胞总数中只占很小比例，但与肿瘤复发、转移和预后密切相关。发生EMT的细胞往往会获得干细胞样特性，加剧细胞的癌变和增殖潜能，这种特性与ZEB1有关[19]。有研究表明，在非致瘤性、永生的乳腺上皮细胞通过Twist或者Snail诱导细胞发生EMT，在上皮细胞标志物丢失和间质标志物上调的同时，干细胞表型CD44＋CD24-增强，体内成瘤能力增强，说明EMT过程可刺激细胞产生干细胞特征[20]。
综上发现，EMT不仅促进肿瘤转移，而且参与到免疫抑制、药物抵抗、凋亡规避以及肿瘤干细胞形成等过程，与肿瘤发生、肿瘤演进关系密切。
五、EMT与胚胎形成和肿瘤发生发展的关系
早期胚胎发育与肿瘤发生发展在基因、蛋白、代谢水平和其他重要生物学行为方面具有不同程度的相似性，尤其是肿瘤细胞具有和早期胚胎相似的侵袭性细胞表型和血管形成方式。胚胎植入是在激素、细胞因子、免疫、基因等复杂网络调控下进行的，一个有严格时空性的生理过程，而侵袭是恶性肿瘤特征性的生物学行为，是一种时空调节失控的病理过程。
而无论在早期胚胎滋养层细胞植入子宫内膜阶段，抑或是肿瘤侵袭转移的过程中，EMT都起到了关键性的作用。胚胎和肿瘤细胞都经历下调E-cad、失去细胞间连接、穿透基底膜、获得梭形细胞的特征的过程，并最终移动性增加，完成迁移活动。
因此，根据生物学背景，Kalluri和Weinberg[13]于8年在冷泉港举行的EMT会议中将其分为3类不同的生物学亚型：第一种类型的EMT与胚胎着床、原肠胚形成、神经细胞运动和器官发育等相关。原始上皮细胞经历EMT后形成具有移动能力的中胚层和内胚层间质细胞，而部分间质细胞则经历MET又形成上皮细胞，从而导致各种器官的生成。这种类型的EMT既不能导致纤维化，也不能诱导侵入表型。第二种类型的EMT与创伤愈合、组织再生和器官的纤维化相关。第三种的EMT与肿瘤的发展与迁移有关。癌细胞经历EMT后增强了向远处侵袭及扩散的能力，迁移到远处的脏器后，癌细胞又经历MET在转移部位形成新的病灶。不同于前两种类型，获得EMT能力的癌细胞并非转化成间质细胞。此外这些癌症细胞所经历的EMT程度可不相同，有一些细胞经历了EMT后，仍然保留大部分上皮细胞的特性，只获得了一部分间充质细胞的特性。
综上所述，EMT是胚胎发育过程中必需的生理机制，同时在肿瘤发生、肿瘤演进中也发挥了关键的作用。研究EMT及相关因子在胚胎发育与肿瘤发生发展中的生物学作用，不仅有助于理解胚胎和肿瘤之间的相关性，而且为肿瘤研究和治疗提供新的思路和方法，为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。
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