前言
对于早、中期实体肿瘤，手术切除肿瘤大大延长了患者的寿命、提高了患者的生存质量，但是手术及手术创伤也能促进新的肿瘤转移灶形成和加速肿瘤微小转移病灶的发展。这绝非危言耸听，越来越多的研究证实了这一观点。
年4月，《CancerResearch》杂志刊登了文章《SurgeryforCancer:ATriggerforMetastases》，对手术创伤促进肿瘤转移的机制进行了详细的阐述。笔者综合相关文献，向大家简要介绍手术促进肿瘤转移的机制。
一。、、手术导致新转移病灶的发生
肿瘤细胞转移到远处器官是一个复杂的过程：肿瘤细胞首先必须到达循环并且能逃逸人体的免疫防御机制，然后在转移灶定位，最后在转移部位增殖侵袭。手术创伤、手术相关炎症、手术导致的免疫功能抑制可以促进新的转移病灶发生。
非手术肿瘤患者在循环中也存在肿瘤细胞，但是与手术患者相比，循环肿瘤细胞的转移效率通常比较低，并且大多数循环肿瘤细胞很快被人体免疫系统清除。但对肿瘤手术而言，手术不可避免的会损伤脉管系统，导致肿瘤细胞脱落进入血液和淋巴循环（循环肿瘤细胞）。研究证实，手术可导致循环肿瘤细胞增加至少10倍，并且手术期间的循环肿瘤细胞水平与术后的肿瘤转移复发高度相关。
图一↓
图1.术中循环肿瘤细胞阳性病人的无瘤生存期显著较短
手术创伤会引起局部和全身性的细胞和体液炎症的级联反应，炎症反应能促进循环肿瘤细胞定位并支持其存活和生长。炎症因子如IL-1和TNF-α可以激活循环肿瘤细胞的粘附；手术引起腹膜间皮细胞的回缩和分离，使细胞外基质（ECM）暴露并与肿瘤细胞发生相互作用。研究表明，通过抑制α2整合素阻断肿瘤细胞和ECM的相互作用，能显著降低手术引起的小鼠肿瘤肝脏转移。
NK细胞和巨噬细胞在消除循环肿瘤细胞和预防转移形成中发挥关键作用，而手术能减轻NK细胞及巨噬细胞的功能。手术创伤引起嗜中性粒细胞募集，进一步促进循环肿瘤细胞的定位和生长。嗜中性粒细胞可形成嗜中性粒细胞胞外杀菌网络（NETs），NETs中网格状的DNA可以捕获循环中的肿瘤细胞，DNA网中的炎症因子可以促进肿瘤细胞的生长。在肝脏转移的结直肠癌手术病人中，血清中形成的NETs越多，复发的风险越高。
二手术促进已转移病灶和残余病灶的发展
在肿瘤的发生发展中，可能有肿瘤细胞在早期就离开肿瘤的原发部位，形成临床上难以检测的微小转移病灶。通常情况下，微小转移病灶的肿瘤细胞在增殖和凋亡之间保持着平衡的“休眠状态”。而与手术创伤及相关的局部和全身性炎症能释放其生长的潜力，打破该“休眠状态”，促进微小转移病灶的发展。
原发肿瘤本身能够抑制转移病灶的生长，这个概念由Ruggiero在年提出。原发肿瘤能同时分泌促血管生成因子和血管生成抑制剂。在原发肿瘤的微环境中，促血管生成因子占优势；当进入循环后，不稳定的促血管生成因子水平迅速下降，而稳定的血管生成抑制剂占优势，从而形成全身性的抗血管生成环境，抑制微小转移病灶新生血管形成和生长。因此原发肿瘤抑制微小转移病灶，使其处在“休眠状态”。手术切除原发性肿瘤后，循环中血管生成抑制剂水平如血管抑素（Angiostatin）、内皮抑素（endostatin）和血小板反应蛋白（thrombospondin）水平下降，导致转移病灶迅速增长。
手术通过下调适应性免疫反应促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。手术创伤引起的免疫抑制通常持续数周。研究发现，开腹手术比腹腔镜手术持续时间更长。手术后循环中树突状细胞（DC）的总体水平显著减少，补充DC疫苗可以减弱手术促进荷瘤小鼠肿瘤生长的作用。手术引起Th1功能受损。Th1反应是特异性细胞免疫和细胞毒性T细胞增殖的必需步骤，Th1功能受损减弱了机体的抗肿瘤细胞作用强度。此外，手术引起持续数周的嗜中性粒细胞募集和NETs形成，通过激活Stat3和NF-κB途径诱导残余病灶的生长，并可以增加T细胞上PD1的表达。
图二↓
图2.手术促进肿瘤转移机制
总结
肿瘤手术后转移复发是导致肿瘤患者死亡的重要原因，其主要机制系手术及其创伤通过增加循环中肿瘤细胞水平，诱导局部和全身性的炎症，抑制肿瘤免疫，这不仅导致新的转移病灶的发生，而且还诱导原有转移病灶的发展，促进肿瘤的术后转移。既然围手术期是肿瘤转移的重要时段，作为围术期主要的管理者之一，如何加强管理、控制、调节及预防各种不利因素，降低肿瘤手术患者新的转移潜能，是麻醉医生面临的新的任务及挑战。
（编译吴启超；审校缪长虹）
原始文献：
1.SamerTohme,RichardLSimmons,andAllanTsung.SurgeryforCancer:ATriggerforMetastases.CancerRes;;77:-52
2.TohmeS,YazdaniHO,Al-KhafajiAB,ChidiAP,LougharnP,MowenK,WangY,SimmonsRL,HuangH,TsungA..Neutrophilextracellulartrapspromotethedevelopmentandprogressionoflivermetastasesaftersurgicalstress.CancerRes;76:–80
3.ChiarellaP,BruzzoJ,MeissRP,RuggieroRA.Con白癜风治疗的有效医院北京中科医院都是假的
