李勃，郭世伟，时霄寒，等．不同指南诊断胰腺导管内乳头状黏液瘤伴高级别异型增生或浸润癌效能的研究[J]．中华外科杂志，，59（5）：-．
不同指南诊断胰腺导管内乳头状黏液瘤伴高级别异型增生或浸润癌效能的研究
李勃 郭世伟 时霄寒 沈硕 张国虓 高绥之 潘亚奇 许熊飞 金钢
｛医院肝胆胰外科｝
胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN）是常见的胰腺囊性肿瘤［1］，亦是胰腺癌的癌前病变，其可从低级别异型增生（lowgradedysplasia，LGD）发展为高级别异型增生（highgradedysplasia，HGD），甚至进展为浸润性癌（invasivecarcinoma，INV）。随着高质量影像学检查方式的普及，确诊IPMN的患者明显增多，准确把握手术指征在IPMN管理过程中颇为重要。已有研究结果显示，主胰管型IPMN发生HGD/INV-IPMN的概率为38%~68%，分支胰管型为12%~47%，混合型为38%~65%［2］，所以多数指南建议将主胰管型和混合型IPMN列为绝对手术指征（absoluteindication，AI）。但有研究者发现，术前影像学检查对主胰管型和混合型IPMN存在过度诊断的情况［3,4］，可能使患者承受不必要的手术风险。此外，版欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南（EuropeanEvidence-basedGuidelinesonPancreaticCysticNeoplasms，EEGPCN）和版国际胰腺病协会（InternationalAssociationofPancreatology，IAP）指南建议的IPMN的手术指征存在差异［5,6］。在临床实践中如何应用现有指南提高IPMN诊断的准确率，仍有待进一步研究。本研究基于单中心回顾性数据比较EEGPCN和IAP指南诊断胰腺HGD/INV-IPMN的效能，并结合本中心临床资料验证的胰腺HGD/INV-IPMN相关因素优化胰腺IPMN手术指征，以降低误诊率。
资料与方法
一、一般资料回顾性分析年1月至年12月在我院肝胆胰腺外科行胰腺手术治疗且术后病理学诊断为胰腺IPMN的例患者资料。纳入标准：（1）具有规范的病理学报告，依据病理学报告诊断为胰腺LGD-IPMN或胰腺HGD/INV-IPMN；（2）病历中的主诉信息可调阅，且术前血常规、癌胚抗原和CA19-9结果完整。排除标准：（1）无CT、MRI或超声内镜（endoscopicultrasonography，EUS）任何一种术前影像学检查资料；（2）IPMN合并胰腺导管腺癌；（3）IPMN复发接受再次手术。根据纳入和排除标准，共例纳入本研究，其中男性例，女性例，年龄（61.7±10.1）岁（范围：19~83岁）。LGD-IPMN例，HGD/INV-IPMN例。二、IPMN指南手术指征和HGD/INV-IPMN相关因素EEGPCNAI包括：（1）肿瘤相关的黄疸；（2）强化附壁结节最大径≥5mm；（3）主胰管直径≥5mm；（4）囊内有实性成分；（5）细胞学检查结果提示恶性改变。IAP指南高危因素（highriskstigmata，HRS）包括上述（1）（2）（3）。EEGPCN相对手术指征（relativeindication，RI）包括：（1）血清CA19-9升高；（2）主胰管直径5.0~9.9mm；（3）病变最大径≥40mm；（4）病变相关的急性胰腺炎；（5）强化附壁结节最大径5mm；（6）新发糖尿病；（7）肿瘤最大径增长≥5mm/年。IAP指南令人焦虑的特征（worrisomefeature，WF）包括：（1）血清CA19-9升高；（2）主胰管直径5.0~9.9mm；（3）病变最大径≥30mm；（4）病变相关的急性胰腺炎；（5）强化附壁结节最大径5mm；（6）病变囊壁增厚或强化；（7）肿瘤最大径增长≥5mm/2年；（8）淋巴结肿大；（9）主胰管直径突然改变伴远端胰腺萎缩。EEGPCN中明确≥1个AI或RI即考虑行手术治疗，伴发其他严重疾病者≥2个RI则考虑行手术治疗。IAP指南中的HRS类似于EEGPCN中的AI，WF类似于EEGPCN中的RI，即出现≥1个HRS/WF即行手术治疗，预期寿命较长的年轻患者病变最大径20mm即考虑手术治疗。本研究纳入的HGD/INV-IPMN相关因素还包括肿瘤位于胰头颈钩突、中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophilegranulocytetolymphocyteratio，NLR）≥2和血清癌胚抗原≥5μg/L。综合上述危险因素可分为：（1）CA19-9≥37U/ml；（2）主胰管直径5.0~9.9mm；（3）强化附壁结节5mm；（4）（急性）胰腺炎；（5）a病变最大径≥40mm；（5）b病变最大径≥30mm；（6）囊壁增厚或强化；（7）NLR≥2；（8）病变位于胰头颈钩突；（9）癌胚抗原≥5μg/L。对上述危险因素进行组合，组合Ⅰ包含（1）（2）（3）（4）（5）a（6）（7）（8），组合Ⅱ包含（1）（2）（3）（4）（5）b（6）（7）（8），组合Ⅲ包含（1）（2）（3）（4）（5）a（6）（7）（9），组合Ⅳ包含（1）（2）（3）（4）（5）b（6）（7）（9），组合Ⅴ包含（1）（2）（3）（4）（5）a（6）（8）（9），组合Ⅵ包含（1）（2）（3）（4）（5）b（6）（8）（9），组合Ⅶ包含（1）（2）（3）（4）（5）a（6）（7）（8）（9），组合Ⅷ包含（1）（2）（3）（4）（5）b（6）（7）（8）（9）。评价诊断HGD/INV-IPMN效能的参数包括真阳性、真阴性、假阳性、假阴性、阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线的曲线下面积（areaundercurve，AUC）、约登指数、准确率、精准率、召回率、F1值。三、统计学方法采用SPSS25.0软件进行统计分析。分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析，等级分类变量采用两独立样本Mann-WhitneyU秩和检验。多因素分析采用前进Wald法进入非条件二元Logistic回归方程。以P0.05为差异有统计学意义。以危险因素个数为检验变量，以LGD-IPMN和HGD/INV-IPMN为状态变量，其中阳性状态变量为HGD/INV-IPMN，建立ROC曲线，计算AUC和最大约登指数，将其中最大约登指数对应的危险因素个数作为临界值，评价其诊断效能。使用净重新分类指数（netreclassificationindex，NRI）比较不同组合（组合Ⅰ~Ⅷ）对诊断效能改善的情况。结果
一、研究对象临床特征病理学检查结果显示，例患者中LGD-IPMN例（62.8%），HGD/INV-IPMN27例（7.4%），INV-IPMN例（29.8%）；肿瘤位于胰头颈钩突部例，位于胰体尾部例，位于多个部位15例；分支胰管型例，主胰管型例，混合型30例。术前NLR中位数为2.64（范围：0.37~50.79），主胰管直径中位数为8.0mm（范围：2.9~50.0mm），病变最大径中位数为26.0mm（范围：0.2~22.0mm）。本研究中CT、MRI和EUS的检查率分别为94.2%（/）、70.5%（/）和17.9%（65/）。二、EEGPCN和IAP指南诊断HGD/INV-IPMN效能的比较本研究中例符合EEGPCNAI，其中HGD/INV-IPMN92例（49.5%）；例符合IAP指南HRS，其中HGD/INV-IPMN85例（48.3%）。两个指南相比，IAP指南HRS中未纳入囊内实性成分这一特征（表1，图1），而本研究结果显示，囊内实性成分的IPMN患者发生HGD/INV-IPMN的概率为80.0%（16/20）。我们在未能纳入AI的例患者中进一步比较EEGPCNRI和IAP指南WF诊断HGD/INV-IPMN的效能，两个指南中诊断HGD/INV-IPMN的RI（或WF）个数临界值为1（或2），其诊断效能相关指标均不佳（表2）。表1 胰腺LGD-IPMN和HGD/INV-IPMN的EEGPCN绝对手术指征与IAP指南危险因素的比较［例（%）］图1 符合版欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南绝对手术指征（1A）和版国际胰腺病协会危险特征（1B）的患者分布（单位：例）表2 EEGPCNRI和IAP指南WF诊断胰腺HGD/INV-IPMN效能的比较三、HGD/INV-IPMN诊断效能的优化综合EEGPCNRI指征、IAP指南WF和本中心前期研究结论，单因素分析结果显示，病变位于胰头颈钩突部（P=0.）、囊壁增厚或强化（P=0.）、血清癌胚抗原≥5μg/L（P=0.）、血清CA19-9≥37U/ml（P0.01）和NLR≥2（P=0.）与HGD/INV-IPMN具有相关性（表3）。进一步对上述变量进行非条件二元Logistic回归分析，结果显示，肿瘤位于胰头颈钩突部（OR=3.，95%CI：1.~8.，P=0.）、囊壁增厚或强化（OR=2.，95%CI：1.~6.，P=0.）、CA19-9≥37U/ml（OR=5.，95%CI：2.~12.，P0.01）和NLR≥2（OR=2.，95%CI：1.~5.，P=0.）是HGD/INV-IPMN的独立相关因素（表4）。表3 胰腺HGD/INV-IPMN相关临床特征的单因素分析结果［例（%）］表4 胰腺HGD/INV-IPMN相关临床特征的多因素分析结果综合上述独立相关因素及RI和WF共同纳入8个特征变量，分别为：（1）CA19-9≥37U/ml；（2）主胰管直径5.0~9.9mm；（3）强化附壁结节5mm；（4）病变相关的急性胰腺炎；（5）a病变最大径≥40mm；（5）b病变最大径≥30mm；（6）病变囊壁增厚或强化；（7）肿瘤位于胰头颈钩突部；（8）NLR≥2。组合Ⅰ和Ⅱ诊断胰腺HGD/INV-IPMN的ROC曲线的AUC均为0.73，最大约登指数对应的临界值为3，灵敏度较高，特异度较低，诊断准确率仍不够理想（表5）。依据文献报道［9］，我们加入第9个变量（癌胚抗原≥5μg/L），不同组合的诊断效能见表5。表5 不同危险因素组合诊断HGD/INV-IPMN效能的比较本研究结果显示，组合Ⅶ（危险因素≥4/9）的准确率最高（77.0%），AUC为0.75，其次为组合Ⅲ（危险因素≥3/8），上述两个组合特异度相对较高，分别为83.0%和78.0%，但灵敏度较低，可能增加漏诊率；组合Ⅵ（危险因素≥3/8）和Ⅳ（危险因素≥3/8）的灵敏度相对较高；组合Ⅷ（危险因素≥4/9）和Ⅴ（危险因素≥3/8）的灵敏度和特异度居中，准确率亦相对较高，AUC为0.75（图2）。进一步NRI比较发现，组合Ⅶ较组合Ⅲ的诊断效能有改善，组合Ⅵ较组合Ⅳ的诊断效能有改善，组合Ⅷ较组合Ⅴ的诊断效能有改善。此外，本研究中组合Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ与组合Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ的唯一区别为（5）a与（5）b的差异，前4种组合特异度高于后4种组合，灵敏度则相反（表5）。图2 不同组合诊断高级别异型增生/浸润性癌-胰腺导管内乳头状黏液瘤的受试者工作特征曲线讨论
IPMN患者的管理一直存在争议，目前不同指南的管理策略亦存在差异，尤其是对手术指征的把握有较大分歧，患者手术获益与手术带来的风险权衡亦不明确［7］。随着高质量影像学检查方法在临床中的广泛应用，胰腺IPMN检出率不断增高，手术治疗前应权衡患者预期寿命和并发症［7］，避免因过度治疗带来的生存风险。青年患者应避免漏诊，适当放宽手术指征，如病变最大径20mm即考虑手术；而老年患者应避免误诊，严格把握手术指征，尤其当患者存在其他可能缩短预期寿命的疾病时。版EEGPCN和版IAP指南对手术指征或恶变危险因素进行了详细描述，但两个指南亦有不同。本研究旨在比较两个指南的诊断效能并优化诊断准确率，指导临床医师合理把握手术指征。本研究结果显示，符合EEGPCNAI患者的病理学检查结果为胰腺HGD/INV-IPMN的概率高于符合IAP指南HRS标准的患者，其原因是后者未纳入恶变倾向较高的囊内实性成分，由此可见EEGPCNAI诊断效能优于IAP指南中的HRS，提示IPMN患者出现黄疸、囊内实性成分、主胰管直径≥10mm和强化附壁结节≥5mm时应积极行手术治疗。比较EEGPCNRI和IAP指南WF的研究结果显示，单独使用任一指南中提出的危险因素诊断胰腺HGD/INV-IPMN的效能均不理想。进一步研究发现，使用两个指南共有的6种危险因素［血清CA19-9、主胰管5.0~9.9mm、强化附壁结节5mm、胰腺炎、病变最大径≥40mm（或30mm）、囊壁增厚或强化］，结合病变部位［8］、NLR［9］和血清癌胚抗原［8，10］，利用最大约登指数对应的危险因素个数为临界值，可优化胰腺HGD/INV-IPMN的诊断效能。组合Ⅶ的准确率、F1值、特异度最高（77.0%、54.0%、83.0%），但灵敏度（57.0%）相对较低，更适用于老年患者，有助于降低误诊率。组合Ⅵ在准确率（63.0%）和F1值（0.49）降低的基础上，灵敏度（74.0%）有所提高，更适用于青年患者，有助于降低漏诊率。而与上述两个组合相比，组合Ⅷ的准确率（71.0%）和F1值（0.50）稍低，灵敏度（62.0%）和特异度（73.0%）适中，适用于多数胰腺IPMN患者。本研究结果提示，基于IPMN患者的临床表现、实验室检查及影像学检查结果，可相对高效、准确、简单地实现对不同人群手术时机的把握，尤其对于EUS检查或穿刺活检存在困难的基层医疗单位的临床实践具有重要的指导意义。本研究存在回顾性研究的常见局限性，分析数据均来源于接受胰腺切除手术的患者，但尚待外部验证研究的开展。此外，本研究中患者的EUS检查率（17.9%）相对较低，可能降低强化附壁结节的检出率［11］。我们通过研究单中心回顾性数据发现，EEGPCNAI诊断HGD/INV-IPMN的效能优于IAP指南HRS，但RI和WF的诊断效能均不理想。优化危险因素组合的研究结果提示，组合Ⅶ（危险因素≥4/9）更适用于老年患者，组合Ⅵ（危险因素≥3/8）更适用于青年患者，而组合Ⅷ（危险因素≥4/9）适用于预测多数患者的胰腺HGD/INV-IPMN。这种针对不同年龄段、相对准确且简单易行的胰腺HGD/INV-IPMN诊断方法，既可避免胰腺LGD-IPMN患者接受过度手术治疗，又能降低HGD/INV-IPMN的漏诊率，值得临床推广应用。参考文献
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题图via莫奈
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